LEUCEMIA AGUDA

LEUCEMIA AGUDA

 Generalidades

 La leucemia aguda es una afeccion maligna de celulas primordiales hematopoyeticas. Estas proliferan de una forma incontrolable y sustituyen elementos normales de la medula osea. Casi todos los casos surgen sin una causa clara. Sin embargo, la radiacion y algunas toxinas (benceno) son leucemogenas. Ademas, varios farmacos quimioterapeuticos (en especial ciclofosfamida, melfalan, otros agentes alquilantes y etoposido) pueden causar leucemia.

 Las leucemias que se observan despues de la exposicion a toxinas o quimioterapia se desarrollan a menudo a partir de un prodromo mielodisplasico, y se acompanan de anomalias en los cromosomas 5 y 7; las vinculadas con etoposido pueden tener anomalias en el cromosoma 11q23. Se ha descubierto mucho en relacion con la biologia molecular de las leucemias. Un subtipo, la leucemia promielocitica aguda, se caracteriza por translocacion cromosomica t(15;17) y produce el gen de fusion PML-RARα que interactua con los receptores de acido retinoico para provocar un bloqueo en la diferenciacion que puede superarse con dosis farmacologicas de acido retinoico (vease mas adelante). Casi todas las manifestaciones clinicas de la leucemia aguda se deben a sustitucion de elementos normales de la medula osea por celulas malignas; las menos frecuentes resultan de infiltracion de organos (piel, tubo digestivo, meninges). La leucemia aguda puede curarse con quimioterapia combinada.

La leucemia linfoblastica aguda comprende 80% de las leucemias agudas de la infancia. La incidencia maxima se observa entre los tres y los siete anos de edad. Se reconoce tambien en adultos, en los cuales causa cerca de 20% de las leucemias agudas de ese grupo de edad. La leucemia mielogena aguda es sobre todo una enfermedad de adultos con edad mediana de 60 anos cuando se presenta y una incidencia creciente con la edad avanzada.

_ Manifestaciones clínicas A. Signos y síntomas

 Casi todos los pacientes han estado enfermos solo por unos dias o semanas. Ocurren hemorragias (casi siempre por trombocitopenia) en piel y superficies mucosas, con hemorragia gingival, epistaxis o menorragia. Con menor frecuencia se observan hemorragias dispersas en sujetos con coagulacion intravascular diseminada (en las leucemias promielocitica y monocitica agudas). Las infecciones se deben a neutropenia, y aumenta el riesgo de sufrirlas a medida que disminuye el recuento de neutrofilos por debajo de 500/μl; con concentraciones de neutrofilos <100/μl, la regla es una infeccion en el transcurso de dias. Los agentes patogenos mas habituales corresponden a bacterias gramnegativas (Escherichia coli, Klebsiella, Pseudomonas) u hongos (Candida, Aspergillus). Las manifestaciones frecuentes incluyen celulitis, neumonia e infecciones perirrectales; puede ocurrir la muerte en el transcurso de unas horas si se retrasa el tratamiento con antibioticos apropiados. Los pacientes tambien pueden buscar atencion medica por hipertrofia gingival, asi como dolor oseo y articular. La presentacion mas notable es hiperleucocitosis en la que una cifra muy alta de celulas primordiales circulantes (por lo general >200 000/μl) deteriora la circulacion y se manifiesta con dolor de cabeza, confusion y disnea. Estos enfermos requieren leucoferesis y quimioterapia urgentes. En la exploracion, los sujetos se ven palidos y con purpura y petequias; quiza no haya signos de infeccion. En enfermos con leucemia monocitica, pueden observarse estomatitis e hipertrofiagingival, asi como fisuras rectales. Hay crecimiento variable de higado, bazo y ganglios linfaticos. Tal vez se encuentre hipersensibilidad osea, en particular en esternon, tibia y femur.

Datos de laboratorio

 La caracteristica distintiva de la leucemia aguda es la combinacion de pancitopenia con celulas primordiales circulantes. Sin embargo, es posible que hasta en 10% de los casos no existan celulas primordiales en el frotis periferico (“leucemia aleucemica”). La medula osea suele ser hipercelular y con predominio de celulas primordiales. A fin de establecer el diagnostico de leucemia aguda se necesita mas de 20% de celulas primordiales. Es posible encontrar hiperuricemia. Cuando existe coagulacion intravascular diseminada, se encuentra reducida la concentracion de fibrinogeno, prolongado el tiempo de protrombina y presencia de productos de degradacion de la fibrina o dimeros d de fibrina. En pacientes con leucemia linfoblastica aguda (en especial de celulas T), puede observarse una masa mediastinica en la radiografia de torax. En la leucemia meningea, se detecta la presencia de celulas primordiales en el liquido cefalorraquideo en 5% de los casos al momento del diagnostico.

Es mas comun en los tipos de leucemia mielogena aguda monociticos. El cuerpo de Auer, una inclusion eosinofilica con forma de aguja en el citoplasma, es patognomonico de la leucemia mielogena aguda y su presencia confirma el diagnostico. Las celulas leucemicas conservan propiedades de los linajes de los cuales provienen. Por tanto, el estudio histoquimico demuestra la presencia de peroxidasa en las celulas mieloides y de butirato esterasa en las celulas monociticas, pero las celulas de la leucemia linfoblastica aguda no contienen estas enzimas. Por lo regular, el fenotipo de las celulas leucemicas se demuestra con citometria de flujo. Las celulas de leucemia mielogena aguda casi siempre expresan antigenos mieloides, como CD13 o CD33. Las celulas de leucemia linfoblastica aguda del linaje B expresan CD19, comun a todas las celulas B, y en la mayor parte de los casos expresan CD10, antes conocido como “antigeno comun de leucemia linfoblastica aguda”. Las celulas de la leucemia linfoblastica aguda del linaje T casi nunca expresan marcadores de celulas T maduras, como CD3, 4 u 8, pero expresan alguna combinacion de CD2, 5 y 7, y no expresan inmunoglobulina de superficie. Casi todas las celulas de la leucemia linfocitica aguda expresan desoxinucleotidilo terminal transferasa (TdT, terminal deoxynucleotidyl tranferase). El infrecuente tipo Burkitt de la leucemia linfocitica aguda tiene un fenotipo de “linfoma” y expresa CD19, CD20 e inmunoglobulina de superficie, pero no TdT. La leucemia mielogena aguda se clasifica de varias maneras. La clasificacion “FAB” (francesa, americana, britanica) se baso en la morfologia y los rasgos histoquimicos de la siguiente manera: leucemia indiferenciada aguda (M0), leucemia mieloblastica aguda (M1), leucemia mieloblastica aguda con diferenciacion (M2), leucemia promielocitica aguda (M3), leucemia mielomonocitica aguda (M4), leucemia monoblastica aguda (M5), eritroleucemia (M6) y leucemia megacarioblastica (M7). La Organizacion Mundial de la Salud patrocino una nueva clasificacion de las leucemias y otras afecciones malignas hematicas que incorpora informacion citogenetica, molecular e inmunofenotipica.

 Lo mas conveniente es clasificar la leucemia linfocitica aguda por el fenotipo inmunitario como sigue: comun, linaje B temprano y celula T. Al considerar los diversos tipos de leucemia mielogena aguda, ahora la leucemia promielocitica aguda se analiza por separado por sus caracteristicas biologicas unicas y su respuesta particular a los tratamientos distintos de la quimioterapia. La leucemia promielocitica aguda se caracteriza por el dato citogenetico de t(15;17) y el gen de fusion PML-RARα. Entre los otros tipos de leucemia mielogena aguda, los estudios citogeneticos son los factores pronosticos mas importantes. Los rasgos citogeneticos favorables, como t(8;21) e inv(16)(p13;q22), se encuentran en 15% de los casos y se denominan leucemias “con factor de union central” por las lesiones geneticas frecuentes que afectan a los elementos de union con el DNA. Estos pacientes tienen mayor probabilidad de alcanzar el control de la enfermedad, tanto a corto como a largo plazos. La mayoria de los casos de leucemia mielogena aguda tiene un riesgo intermedio, con rasgos citogeneticos normales o alteraciones que no confieren importancia pronostica de importancia. En este gran subgrupo, se definio un conjunto de pacientes con pronostico relativamente favorable con base un una firma molecular que incluye mutaciones de la nucleofosmina 1 (NPM1, nucleophosmin 1) y carece de la duplicacion en tandem del gen FLT3. El pronostico es malo en presencia del dato citogenetico de monosomia 5 o 7, o de rasgos citogeneticos complejos con mas de tres anormalidades separadas. En la leucemia linfocitica aguda, la hiperdiploidia (con mas de 50 cromosomas) se relaciona con un mejor pronostico, pero pocas veces se ve en adultos. Las caracteristicas citogeneticas desfavorables de la leucemia linfoblastica aguda son el cromosoma Filadelfia t(9;22) y t(4;11), que tiene genes de fusion que afectan al gen MLL en 11q23. _

 Diagnóstico diferencial

 La leucemia mielogena aguda debe diferenciarse de otros trastornos mieloproliferativos, leucemia mielogena cronica y sindromes mielodisplasicos. La leucemia aguda tambien semeja una medula osea con desviacion a la izquierda en recuperacion de una anomalia toxica previa. Si surge alguna duda, debe repetirse un estudio de la medula osea en varios dias a fin de observar una posible maduracion. La leucemia linfocitica aguda debe separarse de otras enfermedades linfoproliferativas, leucemia linfocitica cronica, linfomas y tricoleucemia. Tambien puede confundirse con la linfocitosis atipica de la mononucleosis y la tos ferina. _

Tratamiento

La mayoria de los pacientes jovenes con leucemia aguda se trata con el objetivo de lograr la curacion. El primer paso en el tratamiento es obtener la remision completa, que se define por sangre periferica normal con involucion de las citopenias, medula osea normal sin exceso de celulas primordiales y normalidad del estado clinico. El tipo de quimioterapia inicial depende del subtipo de leucemia. 1. Leucemia mielógena aguda. Casi todos los individuos con leucemia mielogena aguda se tratan con una combinacion de una antraciclina (daunorrubicina o idarrubicina) aunada a citarabina, sola o combinada con otros farmacos. Con el tratamiento anterior se obtendran remisiones completas en 80 a 90% de los pacientes menores de 60 anos de edad y en 50 a 60% de los sujetos que rebasan esa edad.

La leucemia promielocitica aguda se trata de manera diferente a otras variedades de leucemia mielogena aguda. El tratamiento de induccion incluye una antraciclina junto con acido retinoico. Con este metodo, 90 a 95% de los pacientes obtiene remision completa. En individuos con alto riesgo de leucemia promielocitica aguda con base en un recuento inicial de leucocitos >10 000/μl, la adicion de trioxido de arsenico puede ser favorable; agregar este agente biologico quiza tambien sea adecuado en otros casos. Una vez que el paciente entra en remisión, debe administrarse tratamiento posterior con intención curativa siempre que sea posible.

Las opciones incluyen quimioterapia estándar y trasplante autólogo o alotrasplante. La medida terapéutica óptima depende de la edad y el estado clínico del paciente, así como del perfil de factores de riesgo de la leucemia. Se han hecho avances importantes en el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda. Con el uso del ácido retinoico, trióxido de arsénico y quimioterapia, 90% de los individuos permanece en remisión prolongada. Sólo el infrecuente grupo de enfermos de alto riesgo (según el recuento inicial de leucocitos >10 000/μl) no comparte este pronóstico favorable, pero los estudios de la combinación potencialmente sinérgica de ácido retinoico y trióxido de arsénico podrían mejorar los resultados en estos casos. Para los pacientes de riesgo intermedio con leucemia mielógena aguda, las tasas de curación para el tratamiento posterior a la remisión son de 35 a 40% con quimioterapia, 40 a 50% con trasplante autólogo y 50 a 60% para el alotrasplante. Algunos tipos de leucemia mielógena aguda cuya citogenética incluyó factores de unión de centro, tienen un pronóstico más favorable, con tasas de curación de 50 a 60% con quimioterapia y 70 a 80% con trasplante autólogo. Los pacientes que no logran la remisión o tienen citogenética de alto riesgo (como monosomía 7 y citogenética compleja) están mucho más graves y rara vez se curan con quimioterapia. El trasplante alógeno es el más indicado para los enfermos de altísimo riesgo, pero las tasas de curación son solamente de 20 a 30%. Los individuos mayores de 60 años de vida tienen un mal pronóstico, incluso en la primera remisión, cuando son tratados con los fármacos quimioterapéuticos corrientes y sólo en 10% se logra la supervivencia a largo plazo.

 El empleo de alotrasplante de menor intensidad al parecer mejora los resultados en los pacientes mencionados. Cuando vuelve a aparecer la leucemia después de la quimioterapia inicial, el pronóstico es mucho más reservado. En individuos con segunda remisión, el trasplante (autólogo o alogénico) ofrece una posibilidad de curación de 20 a 40%. En enfermos con leucemia promielocítica aguda y recurrencia, el trióxido de arsénico es un tratamiento novedoso que puede proporcionar segundas remisiones en 90% de los casos, y el trasplante autólogo en la segunda remisión se acompaña de tasas de curación de 60 a 70%. 2. Leucemia linfocítica aguda. Los adultos con este tipo de leucemia se tratan con quimioterapia combinada, que incluye daunorrubicina, vincristina, prednisona y asparaginasa. Este tratamiento produce remisiones completas en 90% de los casos. Los enfermos con leucemia linfocítica aguda positivos para el cromosoma Filadelfia (positivos para bcr-abl más leucemia linfocítica aguda) deben recibir imatinib (o dasatinib) además de la quimioterapia inicial.

El tratamiento de inducción de remisiones en la leucemia linfocítica aguda es menos mielodepresor que el de la leucemia mielógena aguda y no siempre produce aplasia medular. Una vez que se logra la remisión completa, los pacientes reciben profilaxis para el sistema nervioso central de manera que no se presente secuestro meníngeo de células leucémicas. Al igual que en la leucemia mielógena aguda, los enfermos pueden tratarse con quimioterapia o dosis altas de esta última, además de trasplante de médula ósea. Las decisiones terapéuticas se basan en la edad del paciente y los factores de riesgo de la enfermedad. Los pacientes de bajo riesgo con leucemia linfocítica aguda pueden tratarse con quimioterapia, con una oportunidad de curación de 70%. Los enfermos con riesgo intermedio tienen una probabilidad de curación de 30 a 50% con quimioterapia y los pacientes de alto riesgo rara vez se curan con la quimioterapia sola. El mejor tratamiento para los individuos con riesgo alto y citogenética adversa o respuestas deficientes a la quimioterapia es el alotrasplante.

El trasplante autólogo es una posibilidad en individuos con riesgo alto que carecen de un donante adecuado.

_ Pronóstico

 Alrededor de 70 a 80% de los adultos con leucemia mielógena aguda menores de 60 años de edad logra remisión completa. La quimioterapia posremisión en dosis altas cura de 35 a 40% de estos sujetos y se ha demostrado que las dosis altas de citarabina son superiores al tratamiento con dosis más bajas. De 50 a 60% de los casos se cura con el alotrasplante de médula ósea (en adultos más jóvenes con hermanos compatibles para antígenos leucocíticos humanos). El trasplante autólogo de médula ósea puede ser superior a la quimioterapia no ablativa. En adultos de edad mayor con leucemia mielógena aguda se obtiene una remisión completa hasta en 50% de los casos. Las tasas de curación en pacientes mayores con este tipo de leucemia han sido muy bajas (alrededor de 10 a 15%), incluso cuando logran la remisión y están en condiciones de recibir quimioterapia después de esta última. Se halla en estudio el uso del alotrasplante de intensidad reducida a fin de mejorar estos resultados finales. _

 Cuándo referir Todos estos pacientes deben referirse con el hematólogo. _ Cuándo hospitalizar La mayoría de los pacientes con leucemia aguda se hospitaliza para su tratamiento.