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SÍNDROME DE
CUSHING (hipercortisolismo)
Bases para el
Diagnostico
Obesidad
central, desgaste muscular, piel delgada, hirsutismo y estrías púrpura. _ Cambios psicológicos. _ Osteoporosis, hipertensión,
cicatrización deficiente de heridas. _ Hiperglucemia, glucosuria, leucocitosis, linfocitopenia, hipopotasiemia.
_ Aumento del cortisol sérico y
cortisol urinario libre. Falta de supresión normal con dexametasona
Generalidades
El termino “sindrome de Cushing” se refiere a las manifestaciones del
exceso de corticoesteroides, a menudo consecutivo a dosis superiores a las fisiologicas
de farmacos corticoesteroideos y rara vez a la produccion espontanea de
corticoesteroides excesivos en la corteza suprarrenal. Los casos espontaneos de
sindrome de Cushing son poco comunes (2.6 casos nuevos cada ano por millon de
habitantes) y tienen varias causas posibles. Alrededor de 40% de los casos se
debe a la “enfermedad” de Cushing, esto es, manifestaciones de
hipercortisolismo causadas por hipersecrecion de ACTH de la hipofisis. La
enfermedad de Cushing se debe a un adenoma hipofisario benigno, casi siempre muy
pequeno (menor de 5 mm) y por lo general situado en la hipofisis anterior (98%)
o en la hipofisis posterior (2%).
Este trastorno es al menos tres veces mas frecuente en mujeres. Las
neoplasias no hipofisarias (p. ej., carcinoma pulmonar microcitico), que
producen cantidades excesivas de ACTH ectopica, constituyen el origen de cerca
de 10% de los casos. A menudo se encuentran hipopotasiemia e hiperpigmentacion
en este grupo. Casi 15% de los casos son resultado de ACTH derivada de una fuente
que al inicio no puede localizarse.
La secrecion autonoma excesiva de cortisol independiente de ACTH
en las glandulas suprarrenales, cuyas concentraciones sericas casi siempre son
bajas, provoca 30% de los casos, que en su mayor parte se deben a un tumor
suprarrenal unilateral: los adenomas suprarrenales benignos son pequenos y
producen en particular cortisol; casi todos los carcinomas suprarrenales son grandes
cuando se descubren y quiza generen cantidades excesivas de cortisol, ademas de
androgenos, con hirsutismo y virilizacion consecuentes. La hiperplasia
suprarrenal macronodular independiente de ACTH tambien causa hipercortisolismo
por estimulacion alterada de las celulas en la corteza suprarrenal con hormonas,
como catecolaminas, arginina-vasopresina, serotonina, gonadotropina corionica
humana-LH o polipeptido inhibidor gastrico. En este ultimo caso, el
hipercortisolismo tal vez sea intermitente y dependiente de los alimentos; es
factible que la ACTH no se suprima por completo. La hiperplasia suprarrenal macronodular
pigmentada bilateral es una causa infrecuente del sindrome de Cushing en ninos
y adultos jovenes; quiza sea un trastorno aislado o parte del complejo de
Carney. _
Manifestaciones
clínicas
A. Signos y
síntomas
Por lo regular, los pacientes con sindrome de Cushing presentan obesidad
central con “facies de luna llena” pletorica, “giba de bufalo”, cojinetes
adiposos supraclaviculares, abdomen protuberante y extremidades delgadas;
oligomenorrea o amenorrea (o impotencia en los varones); debilidad, dolor de
espalda y cefalea; hipertension; osteoporosis; necrosis osea avascular y acne,
asi como lesiones dermicas superficiales. Es probable que los enfermos tengan
sed y poliuria (con o sin glucosuria), calculos renales, glaucoma, estrias
purpura (sobre todo alrededor de muslos, glandulas mamarias y abdomen) y
equimosis de facil aparicion.
La cicatrizacion de heridas es anormal. Los sintomas mentales
varian desde disminucion de la capacidad de concentracion y aumento de la
labilidad emocional hasta psicosis notable. Estos individuos son sensibles a
infecciones oportunistas.
B. Datos de
laboratorio
-size: 12pt; line-height: 115%;">La tolerancia a la glucosa se encuentra alterada por resistencia a
la insulina. La poliuria se presenta como resultado de incremento en la
eliminacion de agua libre; la diabetes con glucosuria la agrava. Los pacientes
con sindrome de Cushing tienen a menudo leucocitosis con granulocitosis
relativa y linfopenia. Puede haber hipopotasiemia, en especial en casos de
secrecion de ACTH ectopica.
Pruebas para
detectar hipercortisolismo
La prueba mas facil para la deteccion de sindrome de Cushing es la
prueba de supresion de dexametasona; luego se administra dexametasona, 1 mg por
via oral, y se recolecta suero para medir el cortisol alrededor de las 8 a.m.
del dia siguiente. Las concentraciones de cortisol <5 μg/100 ml (menor de 135 nmol/L por analisis
fluorometrico) o <2 μg/100 ml (<54 nmol/L
mediante cromatografia liquida de alto desempeno [HPLC]) descarta el sindrome
de Cushing. Sin embargo, 8% de los pacientes diagnosticados con enfermedad
hipofisaria de Cushing tiene concentraciones de cortisol <2 μg/100 ml despues de la supresion con dexametasona.
Por consiguiente, cuando otros criterios clinicos sugieren hipercortisolismo,
esta indicada la investigacion adicional, incluso en presencia de cortisol
serico suprimido por dexametasona normal. Los farmacos anticonvulsivos (p. ej.,
fenitoina, fenobarbital, primidona) y la rifampicina aceleran el metabolismo de
la dexametasona, por lo cual pueden inducir falta de supresion del cortisol con
esta. Los estrogenos (cuando se administran durante el embarazo, o bien como
anticonceptivos orales o tratamiento de sustitucion) tambien inhiben la
supresion con dexametasona. Los pacientes con resultado anomalo en la prueba de
supresion con dexametasona requieren estudios adicionales, los cuales incluyen
recoleccion de orina de 24 h para cuantificar el cortisol libre y la
creatinina. Las concentraciones demasiado altas de cortisol libre en orina de
24 h (o indice cortisol libre/creatinina >95 μg de cortisol por gramo de creatinina) ayudan a confirmar el hipercortisolismo.
La ingestion abundante de liquidos produce concentraciones altas
falsas de excrecion urinaria de cortisol libre. En el embarazo, se incrementan
las concentraciones urinarias de cortisol libre, en tanto que los
17-hidroxicorticoesteroides permanecen normales, al igual que la variabilidad
diurna del cortisol serico. La carbamazepina y el fenofibrato generan aumentos falsos
de cortisol libre urinario cuando se valora por cromatografia liquida de alto
desempeno. Las concentraciones sericas de cortisol medidas a mitad de la noche,
>7.5 μg/100 ml, denotan la presencia del sindrome de Cushing
y la diferencia de otros cuadros que se acompanan de incremento de cortisol
libre en la orina (estados de seudoCushing).
Las condiciones para
practicar la prueba incluyen estar en la misma zona del meridiano tres dias
como minimo, ayuno por 3 h, por lo menos, y tener colocado con anterioridad un
cateter intravenoso a permanencia para la extraccion de sangre. Ante la
incomodidad de obtener una muestra de sangre a la medianoche para medir el
cortisol serico, se utilizan los metodos para medir el cortisol en saliva, de
finales de la noche. Es posible obtener los kits para tal tecnica de
www.acllaboratories.com. Por medio del enzimoinmunoanalisis de adsorcion las
concentraciones de cortisol salivales de medianoche normalmente son <0.15 μg/100 ml (4.0 nmol/L). Las concentraciones de
dicha hormona que permanentemente rebasan los 0.25 μg/100 ml (7.0 nmol/L) se consideran muy anormales.
La prueba de cortisol en saliva de finales de la noche tiene gran
sensibilidad y especificidad para identificar el sindrome de Cushing, pero se
han observado algunos resultados falsos positivos y falsos-negativos. Resulta
interesante que pueda haber hipercortisolismo sin sindrome de Cushing en varios
trastornos: depresion grave, anorexia nerviosa, alcoholismo y resistencia
familiar al cortisol (vease mas adelante Diagnostico diferencial). _
Identificación
etiológica del hipercortisolismo
Una vez que se confirma el hipercortisolismo, se mide la ACTH plasmatica.
La muestra debe recolectarse de manera apropiada en un tubo de plastico que se
coloca en hielo y se procesa pronto en un laboratorio con analisis confiable y
sensible. Las concentraciones de ACTH menores de 20 pg/ml indican probable
tumor suprarrenal, en tanto que las concentraciones mas altas se alcanzan en
casos de tumores productores de ACTH, hipofisarios o ectopicos.
_ Técnicas de
localización
En el sindrome de Cushing dependiente de ACTH, la MRI de la hipofisis
pone en evidencia una lesion hipofisaria en cerca de 50% de los casos. A menudo
se observa atrofia cerebral prematura. Si la MRI hipofisaria es normal o
muestra una irregularidad diminuta que puede ser incidental (menor de 5 mm de
diametro), se realiza cateterismo selectivo del seno petroso inferior que drena
la hipofisis. Cuando las concentraciones de ACTH en este seno son mayores al
doble de las concentraciones en sangre venosa periferica de ACTH, indican
enfermedad de Cushing hipofisaria.
La obtencion de la muestra en el seno petroso inferior tambien se
lleva a cabo durante la administracion de hormona liberadora de corticotropina,
que por lo general incrementa mas de tres veces las concentraciones de ACTH en
dicho seno en comparacion con las de esta misma hormona pero periferica, si la
fuente de ella es la hipofisis. Cuando las concentraciones de ACTH en el seno
petroso inferior no son mayores que las requeridas, se realiza la busqueda de
alguna fuente ectopica de ACTH.
La localizacion de dichas fuentes comienza con la CT de torax y
abdomen, con atencion especial a pulmones (en busca de carcinoide o carcinomas
de celulas pequenas), timo, pancreas y suprarrenales. En pacientes con sindrome
de Cushing dependiente de ACTH, no debe asumirse que las masas toracicas son la
fuente de esta hormona, ya que son frecuentes las infecciones oportunistas, por
lo que es prudente efectuar una biopsia de la tumoracion toracica para confirmar
el diagnostico patologico antes de la reseccion. En casi 40% de los pacientes
con secrecion ectopica de ACTH, la CT no detecta su origen.
La gammagrafia con
octreotido (OCT) marcado con 111In, un tipo de gammagrafia de receptores de
somatostatina, tambien es muy eficaz para encontrar tumores ocultos. Puede
usarse primero una gammagrafia de dosis bajas con octreotido marcado con 6 mCi;
si los resultados son dudosos, puede hacerse una con octreotido de dosis altas
con 12 mCi. La tomografia por emision de positrones con 18FDG casi nunca es
util. Algunos tumores ectopicos secretores de ACTH escapan a la deteccion, por
lo que es necesaria la suprarrenalectomia bilateral. Debe continuarse la
busqueda de la fuente ectopica de ACTH, ya que puede volverse detectable con
octreotido o en la exploracion con CT mas adelante. En el sindrome de Cushing
no dependiente de ACTH, la CT de las suprarrenales permite encontrar el tumor
suprarrenal en la mayor parte de los casos. _
Diagnóstico
diferencial
Los pacientes
alcoholicos pueden tener hipercortisolismo y muchas manifestaciones clinicas de
sindrome de Cushing. Hay informes de que el uso regular de hidroxibutirato γ (GHB, oxibato de sodio) induce sindrome de
Cushing reversible dependiente de ACTH. Los sujetos deprimidos tambien tienen
hipercortisolismo que puede ser casi imposible de distinguir por medio de
parametros bioquimicos del sindrome de Cushing, pero sin los signos clinicos de
este. En algunos adolescentes, aparecen estrias violaceas en abdomen, espalda y
glandulas mamarias; se conocen como “estrias por distension” y no son
indicativas del sindrome de Cushing.
Es posible que este
sindrome se diagnostique de manera erronea como anorexia nerviosa (y viceversa)
por el desgaste muscular y las concentraciones altas extraordinarias de
cortisol libre urinario que se encuentra en la anorexia. Los individuos con obesidad
grave tienen a menudo resultados alterados en la prueba de supresion con
dexametasona, pero el cortisol libre urinario casi siempre es normal, al igual
que la variacion diurna de cortisol serico.
Los pacientes con
resistencia familiar al cortisol muestran hiperandrogenismo, hipertension e
hipercortisolismo sin sindrome de Cushing real. En personas con lipodistrofia
parcial familiar tipo I, se observan obesidad central y facies en luna llena,
junto con extremidades delgadas por atrofia de la grasa subcutanea; sin embargo,
sus musculos son fuertes y pueden ser hipertroficos, lo cual distingue este
trastorno del sindrome de Cushing. Los sujetos que reciben tratamiento
antirretroviral para infeccion por VIH-1 desarrollan con frecuencia
lipodistrofia parcial con extremidades delgadas y obesidad central, con un
cojinete adiposo dorsocervical (“giba de bufalo”) que se asemeja al sindrome de
Cushing.
_ Complicaciones
El sindrome de Cushing causa morbilidad grave e incluso la muerte
si no se trata. Es probable que el paciente sufra cualquiera de las
complicaciones de la hipertension o la diabetes. Tienen mayor sensibilidad a
infecciones. Las fracturas por compresion de la columna vertebral osteoporotica
y la necrosis aseptica de la cabeza femoral pueden ocasionar discapacidad
marcada. Tal vez se encuentre nefrolitiasis y psicosis. Despues de la
suprarrenalectomia bilateral en la enfermedad de Cushing, un adenoma
hipofisario quiza crezca de manera progresiva, lo cual causaria destruccion local
(p. ej., dano del campo visual) e hiperpigmentacion, complicacion conocida como
sindrome de Nelson.
_ Tratamiento
El mejor tratamiento para la enfermedad de Cushing es la reseccion
selectiva transesfenoidal del adenoma hipofisario. Despues de la intervencion
quirurgica hipofisaria, el resto de la glandula casi siempre recupera la
funcion normal; empero, los corticotrofos hipofisarios permanecen suprimidos y
requieren seis a 36 meses para recuperar la funcion normal; mientras tanto, es
necesaria la sustitucion con hidrocortisona o prednisona. Los individuos que no
alcanzan la remision (o que sufren una recurrencia) deben tratarse con
suprarrenalectomia laparoscopica bilateral. Otra opcion para personas con tumores
hipofisarios secretores de ACTH es el procedimiento radioquirurgico
estereotactico hipofisario (bisturi γ o ciberbisturi), que normaliza las concentraciones urinarias de
cortisol libre en 66% de los enfermos antes de 12 meses.
La radioterapia convencional conlleva un indice de curacion de
23%. La intervencion radioquirurgica hipofisaria tambien es util en el
tratamiento del sindrome de Nelson, es decir, el crecimiento progresivo de los
tumores hipofisarios secretores de ACTH despues de la suprarrenalectomia
bilateral. En sujetos que no son elegibles desde el punto de vista quirurgico
se puede emprender un lapso de prueba con cetoconazol en dosis aproximadas de
200 mg por via oral cada 6 h; es importante medir de manera seriada las concentraciones
de enzimas de higado, en busca de su incremento progresivo.
Las neoplasias suprarrenales que secretan cortisol se extirpan mediante
laparoscopia. La suprarrenal contralateral esta suprimida, por lo cual se
requiere sustitucion posoperatoria con hidrocortisona hasta que se recupere.
Los carcinomas suprarrenales metastasicos pueden tratarse con
mitotano; el cetoconazol o la metirapona suelen ayudar a suprimir el
hipercortisolismo en el carcinoma suprarrenal que es imposible de extirpar.
La tiazolidinediona rosiglitazona
disminuye la velocidad de crecimiento de carcinomas suprarrenales in vitro,
pero se carece de estudios clinicos. Los tumores ectopicos secretores de ACTH
deben localizarse y extirparse, siempre que sea posible; si no lo es, se recomienda
la suprarrenalectomia bilateral laparoscopica. El tratamiento medico con
cetoconazol o metirapona (o ambos) puede suprimir de manera parcial el
hipercortisolismo; no obstante, la metirapona tal vez exacerbe la virilizacion
femenina. El octreotido es un analogo de somatostatina que se administra por
via parenteral y suprime la secrecion de ACTH en 33% de estos casos. Los
pacientes que reciben tratamiento correcto del sindrome de Cushing padecen “sindrome
de supresion de cortisol”, aunque se les administre corticoesteroides por
insuficiencia suprarrenal. Algunas de sus manifestaciones abarcan hipotension,
nausea, fatiga, artralgias, mialgias, prurito y piel descamada. Estos sintomas
mejoran si se aumenta la sustitucion de hidrocortisona a 30 mg cada 12 h; luego
la dosis se reduce conforme el paciente lo tolera.
_ Pronóstico
Despues de la suprarrenalectomia exitosa, los individuos con sindrome
de Cushing consecutivo a un adenoma suprarrenal benigno tienen una
supervivencia de 95% a cinco anos y de 90% a 10 anos. Las personas con
enfermedad de Cushing por adenoma hipofisario poseen una supervivencia similar
si la intervencion quirurgica de la hipofisis tiene exito. Sin embargo, el
procedimiento transesfenoidal conlleva un indice de falla de 10 a 20%, a menudo
por posicion ectopica del adenoma o invasion del seno cavernoso. Los individuos
que alcanzan la remision completa despues de la operacion transesfenoidal
tienen una probabilidad de 15 a 20% de recurrencia en los 10 anos siguientes.
Los sujetos con
intervencion quirurgica hipofisaria fallida requieren algunas veces
radioterapia hipofisaria, la cual supone su propia morbilidad.
A veces, la
suprarrenalectomia bilateral se complica a causa de infeccion; tal vez se
presente recurrencia del hipercortisolismo por crecimiento de un remanente
suprarrenal por concentraciones altas de ACTH. El pronostico en sujetos con
tumores ectopicos productores de ACTH depende de la agresividad y la etapa del
tumor especifico. Las personas con ACTH de origen desconocido tienen una
supervivencia de 65 y 55% a cinco y 10 anos, respectivamente. Los enfermos con
carcinoma suprarrenal presentan una supervivencia media de siete meses.
