La media de edad de la menarquia es de 12.8 años. Normalmente este suceso marca el final de la pubertad. El inicio de la naturaleza cíclica
regular del ciclo menstrual se determina por la duración del proceso de maduración del eje HPO, que es bastante variable. Como resultado, en 50 a 80% de las niñas puede ocurrir anovulación dos años después de la menarquia y en más de 20% de las niñas, puede persistir hasta cinco años después. Este periodo puede causar frustración en muchas niñas y en sus padres. La valoración debería incluir un examen clínico y esfuerzos para tranquilizarlos. Si se encuentran datos positivos, lo indicado es realizar pruebas diagnósticas pertinentes y limitadas (véase después).
La amenorrea se define ya sea como la ausencia de menarquia para los 16 años de edad o la ausencia de menstruación durante más de tres ciclos en una mujer que ha presentado ciclos menstruales previos. La definición, aunque arbitraria, da una pauta general al clínico para evaluación adicional. Aunque la amenorrea en ausencia de embarazo no causa ningún daño, puede ser indicación de anormalidades genéticas, endocrinas, anatómicas, o todas las anteriores. Si la vía de salida está intacta, lo más probable es que la amenorrea sea el resultado de alteración en el eje HPO. Estas aberraciones pueden afectar cualquier nivel de control en el ciclo menstrual y, por ende,
pueden dar por resultado anormalidades menstruales. Antiguamente, la amenorrea se clasificaba como primaria o secundaria, dependiendo de si la mujer había experimentado menstruaciones
en el pasado. Esta clasificación puede conducir a errores diagnósticos
sobre su causa. Aunque a menudo la amenorrea primaria se asocia con anormalidades genéticas y anatómicas, es necesario evaluar a cada individuo por medio de datos sobre antecedentes y pruebas
clínicas, incluyendo la presencia o ausencia de características sexuales secundarias (cuadro 13-3). Las causas de amenorrea se agrupan según el nivel de compromiso en los sistemas de regulación que gobiernan la actividad menstrual normal (es decir, hipotalámico, hipofisario, ovárico y uterino).
AMENORREA HIPOTALÁMICA
El hipotálamo es la fuente de GnRH, la cual dirige la síntesis y secreción de gonadotropinas hipofisarias. La disfunción a este nivel conduce a hipogonadismo hipogonadotrópico o hipogonadismo eugonadotrópico. Los trastornos en la producción de GnRH pueden causar
un amplio rango de manifestaciones clínicas. La apariencia del individuo depende de la edad de inicio y del grado de disfunción. La deficiencia aislada en GnRH provoca hipogonadismo hipogonadotrópico. Las pacientes mujeres presentan amenorrea, mientras que tanto hombres como mujeres presentan un desarrollo puberal ausente o incompleto, secundario a ausencia o disminución de esteroides sexuales (estradiol en las mujeres, testosterona en los varones). Tienen estatura normal con una constitución física eunucoide. Debido a que no existe afectación de las suprarrenales por ausencia de GnRH, no se altera la distribución del vello corporal. A. Origen genético Se han descrito varias lesiones genéticas que se asocian con deficiencias de GnRH. La forma mejor descrita de
deficiencia de GnRH es el síndrome de Kallmann, que involucra algen Kal-1, al igual que a varios otros genes. El gen Kal-1 codifica normalmente anosmina, una molécula de adhesión que en apariencia participa en la migración de GnRH y de las neuronas olfatorias de la plácoda olfatoria al hipotálamo; este gen se localiza en el brazo corto del cromosoma X. La mayoría de los casos de síndrome de Kallmann son esporádicos, aunque también se ha observado que este trastorno
tiene un patrón familiar, ya que es más frecuente que se transmita por herencia recesiva asociada con el cromosoma X. Se han informado patrones autosómicos recesivos y dominantes, pero son mucho menos comunes. Cuando existen mutaciones en el gen Kal-1, pueden presentarse
defectos asociados, incluyendo anosmia y, con menos frecuencia, defectos en la línea media facial, anormalidades renales y deficiencias neurológicas. El trastorno afecta a ambos sexos, pero debido
al patrón de herencia asociada al cromosoma X, es más común en los varones. A diferencia de lo que ocurre en los varones, no se han identificado mutaciones genéticas en el gen Kal-1 en las mujeres con
hipogonadismo hipogonadotrópico, lo cual sugiere que existen otras mutaciones genéticas que causan este trastorno. En fechas recientes se determinó que en casos de síndrome de Kallmann se identificaron mutaciones heterocigóticas en el gen de receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1), conocido como Kal-2. FGFR1 y Kal-1 se coexpresan en los mismos sitios durante el desarrollo y sepiensa que tienen una interacción funcional. También se han identificado
en estas pacientes mutaciones en receptor de péptidos derivados Kiss-1, GPR54. Se han propuesto varios mecanismos acerca de la manera en que GPR54 puede regular la producción de gonadotropina
a través de la función o producción de GnRH. Varios estudios han mostrado que las mujeres con supuesto síndrome de Kallmann demuestran respuestas variables a la administración exógena de GnRH, lo cual sugiere un defecto en el receptor de esta hormona. De hecho, se han identificado mutaciones en el receptor de GnRH en ambos sexos, las cuales se heredan de manera autosómica recesiva. El manejo del hipogonadismo hipogonadotrópico implica el uso
de terapia hormonal de reemplazo (HRT) para estimular el desarrollo de las características sexuales secundarias y aumentar la densidad mineral ósea. Si se desea lograr un embarazo, el tratamiento implica la administración de GnRH..
AMENORREA
HIPOFISARIA
Existen unas cuantas mutaciones genéticas que afectan a la
hipófisis y que causan amenorrea. Algunas mutaciones autosómicas recesivas poco
comunes pueden causar deficiencias en FSH, LH, TSH, prolactina (PRL) y hormona
de crecimiento (GH). Las manifestaciones clínicas pueden incluir demora en la
aparición de la pubertad, un estado hipoestrogénico e infertilidad. A.
Causas genéticas Una deficiencia en FSH y LH puede ser resultado de
mutaciones en el gen del receptor de GnRH. Tales mutaciones son principalmente
heterocigóticas compuestas que afectan la transducción de señales dependiente
del receptor de GnRH. El fenotipo de estos individuos es similar al de aquellos
con deficiencia aislada de GnRH. De hecho, algunos investigadores especulan que
estas mutaciones en el receptor pueden ser la causa de deficiencia aislada de
GnRH en mujeres, dado que no se ha identificado aún ninguna mutación en el
ligando o gen Kal-1. La prevalencia estimada de mutaciones en el
receptor GnRH en mujeres con amenorrea hipotalámica es de 2%; en una familia
con afectación en otras mujeres, la prevalencia es de 7%. Existen otros
defectos genéticos poco comunes que se asocian con amenorrea. Se han informado
mutaciones en el gen FSHβ.
Estos son patrones autosómicos recesivos de herencia que conducen a bajas concentraciones
séricas de FSH y estradiol, y altas concentraciones plasmáticas de LH. Las
características clínicas incluyen desarrollo mínimo de las características
sexuales secundarias y amenorrea, sin antecedentes de menstruación. También se
han descrito deficiencias hormonales combinadas. Las mutaciones en Prop-1, un
factor hipofisario de transcripción para Pit-1, conducen a deficiencias en
gonadotropinas, TSH, PRL y GH; estas pacientes muestran atrofia del
crecimiento, hipotiroidismo y demora de la pubertad, además de amenorrea. B.
Causas endocrinas La hiperprolactinemia es una de las causas más
comunes de amenorrea, al representar de 15 a 30% de los casos. En ausencia de
embarazo o lactancia posparto, un nivel persistentemente elevado de PRL casi
siempre se asocia con trastorno hipotalámico- hipofisario. Varios factores
estimulantes e inhibidores regulan la secreción normal de PRL (consulte el
capítulo 4). La secreción de PRL está principalmente bajo inhibición tónica de
dopamina, de modo que cualquier interferencia con la síntesis o transporte de
dopamina desde el hipotálamo puede causar una elevación en las concentraciones de
PRL. Además de trastornos menstruales, las pacientes con hiperprolactinemia
pueden presentar galactorrea. De hecho, la hiperprolactinemia es una causa
común de galactorrea y hasta 80% de las pacientes con amenorrea y galactorrea
tienen concentraciones elevadas de PRL. Otros síntomas asociados incluyen
cefaleas, defectos en el campo visual, infertilidad y osteopenia. Los
mecanismos a través de los cuales la hipeprolactinemia causa amenorrea no se
conocen por completo. Los estudios han mostrado que la PRL puede afectar de
varios modos el sistema reproductivo. Se han identificado receptores de PRL en
las neuronas de GnRH y pueden suprimir directamente la secreción de GnRH. Otros
investigadores han postulado que las concentraciones elevadas de PRL inhiben de
manera indirecta la actividad pulsátil de la GnRH al aumentar otros
neuromoduladores, como los opioides endógenos. También existe evidencia de que
la presencia de hiperprolactinemia puede causar una regulación descendiente en
los receptores de GnRH en la hipófisis. Además, es posible que la PRL afecte
los ovarios al alterar la secreción de progesterona y la síntesis de estrógeno
en los ovarios. Los mejores datos disponibles en la actualidad sugieren que la
hiperprolactinemia causa amenorrea principalmente por supresión de la secreción
de GnRH. Cerca de la mitad de las pacientes con concentraciones elevadas de PRL
tienen evidencia radiológica de un tumor en la hipófisis. El tipo más común es
un tumor secretor de PRL, el prolactinoma, que representa de 40 a 50% de los
tumores hipofisarios. Los prolactinomas se componen principalmente de células
lactótropas que secretan PRL. En ocasiones, estos tumores secretan tanto GH
como PRL. En general, el diagnóstico de adenoma hipofisario se realiza mediante
examen de la hipófisis por medio de imágenes por resonancia magnética (MRI).
Estos tumores se catalogan en dos grupos según sus dimensiones: microadenomas
son aquellos menores a 10 mm de diámetro y macroadenomas son aquellos mayores
de 10 mm. Por lo común, estos tumores se localizan en las alas laterales de la
hipófisis anterior; por lo general, los microadenomas quedan confinados por completo
dentro de la hipófisis. Es muy poco común que un microadenoma infiltre el
tejido circundante, incluyendo la duramadre, el seno cavernoso o la base del
cráneo adyacente. El macroadenoma puede expandirse más allá y salir de la silla
turca para afectar las estructuras cercanas, como el quiasma óptico, o puede
extenderse hasta el seno esfenoidal. Como resultado, es más frecuente que los
macroadenomas se asocien con cefaleas intensas, defectos del campo visual y
oftalmoplejía. La incidencia de microadenoma que progresa a macroadenoma es
relativamente baja, ya que es de 3 a 7%. Durante el embarazo, el riesgo de que
un microprolactinoma crezca también es bajo, pero en presencia de un
macroprolactinoma, la probabilidad de crecimiento del tumor es de 25%. Algunos
investigadores han encontrado una correlación entre el tamaño del adenoma
hipofisario y las concentraciones séricas de PRL. Si la PRL sérica es menor a
100 ng/ml, es más probable que se presente un microprolactinoma, en tanto que
si es mayor a 100 ng/ml, a menudo está presente un macroprolactinoma. Aunque se
ha informado esta correlación, la evidencia que la sustente no es fuerte. De hecho,
las concentraciones bajas de PRL también se han asociado con macroadenomas no
funcionantes. Se piensa que esto refleja la afectación del adenoma sobre el
tallo hipofisario, que conduce a una reducción en la secreción de dopamina y
pérdida de la supresión tónica de la secreción de prolactina. Es posible que
estos tumores no funcionantes sinteticen glucoproteínas como FSH, LH o sus
subunidades alfa libres. Es poco común que puedan surgir tumores funcionantes
de otras células hipofisarias que provoquen secreción excesiva de hormonas. Si
existe un macroadenoma, la medición de IGF-I, subunidad alfa, TSH y cortisol en
orina de 24 horas serán los datos iniciales para excluir otros adenomas
funcionantes. Otros tumores de origen extrahipofisario pueden causar demora en
la pubertad y amenorrea. El más común es el craneofaringioma. Aunque los
craneofaringiomas se localizan comúnmente en la región suprasillar, también
pueden comprometer a la silla turca. No se ha mostrado que estos tumores
produzcan hormonas, pero debido a que pueden comprender el infundíbulo, es
posible que interfieran con la inhibición tónica de la secreción de PRL y
provocan una ligera elevación en las concentraciones de esta sustancia. La
hiperprolactinemia en una paciente con amenorrea se define como una
concentración de PRL mayor a 20 ng/ml, aunque el límite normal puede variar
según el laboratorio. La liberación normal de PRL sigue un ritmo circadiano de
sueño, pero también es posible que se secrete en respuesta al estrés, ejercicio
físico, estimulación de las mamas o por alimentos. En consecuencia, es
necesario medir la PRL a media mañana y en ayuno. Otras causas de ligeras
elevaciones de PRL incluyen fármacos, como los anticonceptivos orales, neurolépticos,
antidepresivos tricíclicos, metoclopramida, metildopa y verapamilo. También se
ha observado hiperprolactinemia en diversas enfermedades crónicas, como la
cirrosis y la enfermedad renal. Lo que es más, las enfermedades inflamatorias
como la sarcoidosis y la histiocitosis pueden infiltrar el hipotálamo o la
hipófisis y provocar hiperprolactinemia. Las concentraciones elevadas de PRL
pueden ser una respuesta fisiológica. Durante el embarazo, los niveles de PRL
pueden ser de dos a cuatro veces superiores a las concentraciones basales. Con la
lactancia posparto, el nivel de PRL debería ser menor a 100 ng/ml después de
siete días y menor a 50 ng/ml luego de tres meses. Si la mujer no lacta, las
concentraciones de PRL deberían regresar al nivel basal en el curso de siete
días después del parto. Las concentraciones persistentemente elevadas de PRL
también pueden ocurrir en el hipotiroidismo primario. Cerca de 40% de las pacientes
con hipotiroidismo primario presentan un aumento mínimo en prolactina (25-30
ng/ml) y 10% muestran concentraciones séricas incluso más altas. Los pacientes
con este tipo de hipotiroidismo tienen un aumento en hormona liberadora de
tirotropina (TRH) del hipotálamo, que estimula la liberación de TSH y PRL y
conduce a hiperprolactinemia. Los pacientes con hipotiroidismo primario crónico
pueden manifestar finalmente un crecimiento profundo de la hipófisis debido a
hipertrofia de las células tirotropas; este efecto de masa con concentraciones
elevadas de PRL imita un prolactinoma. En consecuencia, todos los pacientes con
hiperprolactinemia deberían someterse a evaluación de la función tiroidea para
excluir el hipotiroidismo como causa. Los prolactinomas son la causa más común
de hiperprolactinemia persistente. Todos los pacientes con elevación en las
concentraciones de PRL deberían repetir la prueba para verificación. Además de
exámenes de sangre, debe realizarse una anamnesia clínica y farmacológica, al
igual que una exploración física, cuidadosas para excluir otras causas de
hiperprolactinemia. Si las concentraciones elevadas de PRL persisten, o si se
encuentra cualquier medida por arriba de 100 ng/ml, deben obtenerse MRI de la
región hipotalámica-hipofisaria. Si se observa un microadenoma, es posible
realizar un diagnóstico de microprolactinoma. Si se encuentra un macroadenoma,
deben evaluarse otras hormonas hipofisarias para excluir otros adenomas
funcionantes o hipopituitarismo. Todos los pacientes con diagnóstico de
macroadenoma deben someterse a evaluación del campo visual. El tratamiento a
elegir para un prolactinoma es la terapia con agonistas de dopamina; tales
fármacos (bromocriptina, cabergolina, pergolida, quinagolida) son muy eficaces
para reducir las concentra- ciones de PRL, resolver los síntomas y producir un
encogimiento del tumor. El tratamiento provoca una rápida reducción en las
concentraciones de PRL en 60 a 100% de los casos. Después de la reducción de
PRL, 60 a 100% de las mujeres reanudan los ciclos menstruales ovulatorios en el
curso de seis semanas y la galactorrea desaparece luego de 1 a 3 meses de
iniciar el tratamiento. En general, la reducción en el tamaño del tumor es
evidente después de 2 a 3 meses de tratamiento farmacológico, pero puede
ocurrir luego de unos días de haber iniciado la terapia. La porción extrasillar
del tumor parece tener una sensibilidad particular al tratamiento con fármacos,
lo cual explica la mejoría en síntomas como alteración visual u oftalmoplejía. En
pacientes con un diagnóstico de microadenoma que sólo se manifiesta como un
trastorno menstrual, sólo debería considerarse la observación si la paciente no
desea concebir. Debería ofrecerse a estas pacientes la administración de
anticonceptivos orales para controlar el patrón de sangrado y para proteger al
hueso de la deficiencia de estrógeno. Sin embargo, se desconocen las secuelas a
largo plazo de las concentraciones persistentemente elevadas de PRL. Si se
inicia el tratamiento con agonistas para un microadenoma, la terapia puede continuar
a largo plazo. Si el tumor responde, es posible reducir de manera progresiva la
dosis y detenerla luego de la menopausia. Muchas personas con un microadenoma
reciben terapia con agonistas de la dopamina de manera indefinida. Todos los
pacientes con un prolactinoma deben someterse a seguimiento con imágenes,
determinación de concentraciones séricas de PRL y pruebas del campo visual. De modo
alternativo, es posible ofrecer discontinuación del tratamiento en pacientes
con micro o macroprolactinomas. Se puede reducir de manera progresiva el
tratamiento con agonistas de la dopamina y discontinuarlo finalmente si se
encuentra que los niveles de PRL son normales y las MRI de seguimiento no
muestran evidencia de tumor (o reducción de cuando menos 50%, con el tumor a
una distancia de más de 5 mm con respecto al quiasma óptico y sin evidencia de
invasión tumoral de las estructuras adyacentes) y si se puede garantizar un seguimiento
después de retirar el tratamiento. Una alternativa para el manejo médico de los
tumores hipofisarios es la cirugía transesfenoidal, luego de la cual es posible
que la resolución de los síntomas sea inmediata. Sin embargo, el éxito y las
tasas de recurrencia varían y dependen del tamaño del tumor y de la profundidad
de la invasión. Mientras más grande e invasivo sea el tumor, existe menor
probabilidad de resección completa y mayor es la probabilidad de recurrencia.
En general, la tasa de éxito en la cirugía de microadenomas en algunos centros
puede llegar a 70% o más; la tasa de curación quirúrgica de los macroadenomas
es, en general, menor a 40%. En términos generales, la tasa de recurrencia
después de cirugía es cercana a 50%. La cirugía es una buena alternativa para
tumores resistentes o para pacientes intolerantes al tratamiento médico. Debido
a que es frecuente que los tumores hipofisarios que no secretan PRL no
respondan bien al tratamiento médico, la operación es también la opción para
estos tumores. Los riesgos de la cirugía incluyen infección, diabetes insípida
y panhipopituitarismo. Deben realizarse exámenes hipofisarios completos antes
de la cirugía. Las mujeres con hiperprolactinemia que desean concebir deben recibir
tratamiento con agonistas de dopamina. Las concentraciones elevadas de PRL
pueden conducir a anovulación y alteraciones hormonales que dificultan el logro
del embarazo. Una vez embarazadas, las mujeres con microadenomas pueden
discontinuar el fármaco. Si existe un macroadenoma, debe considerarse la
continuación del tratamiento con agonistas de dopamina durante el embarazo. Las
mujeres con prolactinomas pueden lactar, dado que no existe evidencia de que
ello estimule el crecimiento del tumor. Si se elige lactar, debe discontinuarse
el tratamiento con fármacos, en vista de que estas sustancias pueden interferir
con la lactancia. C. Causas anatómicas 1. Destrucción hipofisaria. La
amenorrea puede ser resultado no sólo de una neoplasia de la hipófisis sino de
su destrucción. Los trastornos infiltrativos que comprometen al hipotálamo
pueden afectar a la hipófisis; otros trastornos que causan insuficiencia
hipofisaria quizá sean situacionales. Una enfermedad autoinmune poco común, la
hipofisitis linfocítica, puede causar destrucción de la hipófisis durante el
puerperio y, finalmente, puede provocar panhipopituitarismo. Después de un
evento hipotensivo puede ocurrir necrosis de la hipófisis. Por lo común, debe
haber un daño a 80 a 90% de la hipófisis antes de que ocurra insuficiencia, y
la intensa irrigación sanguínea a la hipófisis hace que esto sea una ocurrencia
poco frecuente. Si la isquemia y necrosis hipofisaria se relacionan con
hemorragia posparto, se conoce como síndrome de Sheehan; de otro modo, se
denomina enfermedad de Simmond. Debido a que es típico que este tipo de lesión
afecte toda la hipófisis, es más frecuente que exista deficiencia en todas las
hormonas hipofisarias. La observación ha sugerido que la pérdida hormonal sigue
un patrón que comienza con las gonadotropinas y sigue con GH y PRL; sin
embargo, esto es sumamente variable.
AMENORREA OVÁRICA El periodo fisiológico en la vida de una mujer en el que existe un
cese permanente de la menstruación y regresión de la función ovárica se conoce
como menopausia (véase después). Se piensa que la causa de insuficiencia
ovárica es una disminución de los folículos ováricos. La mediana de edad en la
menopausia es de 51.1 años. La menopausia prematura se define como
insuficiencia ovárica antes de los 40 años y, según se informa, ocurre en 1% de
la población. La etiología de la insuficiencia ovárica prematura (POF) puede
ser genética. Se han identificado diversas mutaciones que afectan el
funcionamiento gonadal e incluyen defectos en los receptores hormonales y en la
síntesis de esteroides. Otras causas potenciales incluyen destrucción ovárica autoinmune,
lesión yatrogénica de los ovarios e insuficiencia ovárica idiopática. La forma
más grave de POF se presenta con ausencia de características sexuales
secundarias y con más frecuencia se debe a agenesia o disgenesia gonadal
(capítulo 14). Las formas menos graves pueden causar sólo una reducción en la
capacidad reproductiva. La otra causa ovárica de amenorrea es la insuficiencia
ovulatoria repetitiva o la anovulación. Aparte de la menopausia, es la causa
más común de amenorrea. La anovulación crónica puede ser secundaria a trastornos
del eje hipotalámico-hipofisario y ya se analizó antes. También puede deberse a
trastornos sistémicos. Más tarde se analizan las causas de insuficiencia
ovárica y la anovulación debida a trastornos periféricos. La insuficiencia
ovárica se diagnostica con base en el cuadro clínico de amenorrea y la
demostración de elevación en FSH (>40 UI/L); esto puede ocurrir en cualquier momento desde el
desarrollo embrionario en adelante. Si sucede antes de los 40 años, se denomina
POF. La presencia o ausencia de características sexuales secundarias define si en
el pasado ha habido actividad ovárica. La causa más común de amenorrea
hipergonadotrópica, en ausencia de características sexuales CAPÍTULO 13
Sistema reproductor femenino e infertilidad 443 secundarias, es el
desarrollo anormal de las gónadas, que ocurre en más de la mitad de estas
pacientes. Cuando la gónada falla, esto se conoce como agenesia gonadal.
El cariotipo de estos individuos es 46,XX y en general se desconoce la causa de
la insuficiencia. Si están presentes gónadas en cordón o bandeleta, esto indica
al menos un desarrollo parcial de las gónadas, y se denomina disgenesia
gonadal. El cariotipo de estos individuos puede ser normal, pero es más
probable que existan alteraciones en los cromosomas sexuales (capítulo 14). Insuficiencia ovárica prematura A. Origen genético de la POF Se necesitan dos cromosomas X intactos
para mantener los ovocitos durante la embriogénesis y la pérdida o cualquier
alteración de los cromosomas sexuales conducen a pérdida folicular acelerada;
esto implica que se requieren dos alelos intactos para el funcionamiento normal
de algunos genes en el cromosoma X. El síndrome de Turner es un ejemplo clásico
de ausencia completa de un cromosoma X. Se manifiesta por corta estatura,
infantilismo sexual, amenorrea y disgenesia ovárica; ese es un padecimiento bien
conocido que ocurre en 1:2 000 a 1:5 000 mujeres al momento de nacer. El
síndrome de Turner se asocia con varias otras anormalidades fenotípicas,
incluyendo cuello alado, tórax amplio, línea baja del nacimiento del cabello y
defectos cardiovasculares y renales. Es interesante que menos de la mitad de
las pacientes con síndrome de Turner tengan una sola línea celular con un
cariotipo 45,X. De hecho, la mayoría de las pacientes presentan un patrón en mosaico,
como 45,X/46,XX. Estas pacientes tienen diversos grados del fenotipo del
síndrome de Turner y quizá presenten algún desarrollo sexual secundario o
pueden tener antecedentes de función menstrual. Se ha informado la ocurrencia
de algunos embarazos. El término disgenesia gonadal mixta se utiliza
para describir las aneuploidias cromosómicas con un componente del cromosoma Y.
El tipo más común es un patrón en mosaico que se ha asociado con el síndrome de
Turner (45,X/46,XY). Estos pacientes pueden tener cierta cantidad de tejido
testicular funcional y muestran diversos grados de ambigüedad genital. Si
existe suficiente tejido testicular como para producir AMH, es posible que
también estos pacientes presenten anormalidades en los genitales internos. Los
individuos que tienen tanto tejido ovárico como testicular, junto con
estructuras internas de Wolff y Müller, se conocen como hermafroditas
verdaderos. Es interesante destacar que los hermafroditas verdaderos tienen
cariotipos 46,XX (capítulo 14), pero otros pueden tener un quimerismo 46,XY o
46,XX/46,XY. Las pacientes con disgenesia gonadal pueden ser fenotípicamente normales
y es posible que la anormalidad sólo se manifieste como demora en el desarrollo
puberal y amenorrea. Es probable que tengan estructuras müllerianas normales y
gónadas en cordón. Estas pacientes pueden mostrar una variedad de cariotipos,
incluyendo 46,XY (síndrome de Swyer). Los pacientes con un cariotipo masculino,
pero fenotipo femenino, presumiblemente sufrieron insuficiencia testicular antes
de ocurrir una diferenciación de los genitales internos o externos. Si una
gónada disgenética contiene un cromosoma Y o un fragmento de cromosoma Y,
existe un riesgo de 10 a 30% de futuros tumores malignos gonadales y el riesgo
es mayor si existe una mutación del gen SRY, tales tumores pueden tener
actividad hormonal. El inicio del desarrollo puberal espontáneo en las niñas
con disgenesia gonadal mixta puede ser indicación clínica de desarrollo de un
tumor. La extirpación gonadal implica la extracción al momento del diagnóstico.
La POF se define como insuficiencia ovárica antes de los 40 años, pero después
de la pubertad. Debido a que la ausencia completa de un cromosoma X produce una
gónada disgenética, los genes candidatos para la POF probablemente son aquellos
que evaden la inactivación del cromosoma X. En los mamíferos, la inactivación
de un cromosoma X ocurre en todas las células a fin de proporcionar compensación
de la dosis génica para los genes ligados al cromosoma X entre machos y
hembras (hipótesis de Lyon). Las observaciones adicionales han ilustrado que
las supresiones terminales en Xp conducen a los estigmas clásicos del síndrome
de Turner, en tanto que otras supresiones en Xp o Xq presentan diversos grados
de insuficiencia reproductiva temprana. La mayoría de los genes implicados en
la génesis folicular parecen ubicarse en el brazo largo del cromosoma X. Se han
evaluado varias regiones del cromosoma X, incluyendo POF 1 y POF 2, en modelos
animales con genes desactivados y han mostrado diversos efectos sobre el
desarrollo de los ovarios (figura 13-10). Observaciones limitadas han
encontrado que las supresiones que ocurren cercanas al centrómero del cromosoma
X manifiestan un fenotipo más grave que incluye alteración del desarrollo
puberal. En contraste, las supresiones que ocurren en las regiones distales
tienden a presentarse con envejecimiento reproductivo temprano e infertilidad. Un
ejemplo de una mutación distal en el brazo largo del cromosoma X es el del gen FMR1
(gen de X frágil). Se ha descrito una asociación entre el estado de
permutación en FMR1 y la POF. La prevalencia de permutaciones en el gen FMR1
representa de 2 a 3% de las pacientes que sufren POF esporádica y puede
llegar hasta 15% en casos familiares. Asimismo, esta permutación se asocia con
la ocurrencia de un trastorno neurológico de inicio tardío en los portadores
varones que se denomina como síndrome de temblor/ataxia asociado a X frágil (FXTAS).
Aunque se ha encontrado la participación de diversos genes del cromosoma X en
la fisiología ovárica, la mayoría de las pacientes con POF no tienen mutaciones
identificables en este cromosoma. Los
genes autosómicos recesivos que, según se ha mostrado, contribuyen a la POF son
muy poco comunes. Se han identificado mutaciones en el receptor FSH en mujeres
con POF. Estas personas muestran un fenotipo que va desde la ausencia de
desarrollo de características sexuales secundarias hasta desarrollo normal e
insuficiencia reproductiva temprana. La prevalencia de mutaciones en el
receptor FSH varía, pero es más común en la población finlandesa (1%
portadores). Esta mutación no se ha observado en América del Norte. En pacientes
con pubertad normal y amenorrea se ha identificado la inactivación del receptor
de LH, pero es bastante rara. Las mutaciones en los genes implicados en la
esteroidogénesis también se han asociado con POF; estas enzimas incluyen CYP17α y aromatasa. Los pacientes con
mutaciones en CYP17α pueden
tener un cariotipo 46,XX o 46,XY. Tienen un fenotipo similar, excepto que
aquellos individuos con 46,XY no presentan estructuras de Müller debido a que
sus testículos producen AMH. Los individuos con deficiencia de aromatasa presentan
ambigüedad sexual y clitoromegalia. Se han descubierto varias otras mutaciones
autosómicas que pueden tener un papel en la fisiología ovárica. Sin embargo,
para este momento, la mayoría de los casos de POF con desarrollo puberal normal
no se han asociado con ninguna mutación específica (véase el capítulo 14). B.
Origen autoinmune de la POF La destrucción ovárica autoinmune es otra causa
potencial de POF. Es difícil realizar este diagnóstico, a menos que se presente
con uno de los síndromes poliglandulares autoinmunes (véase capítulo 2). La
evidencia circunstancial que sustenta el diagnóstico se encuentra en la elevada
incidencia de enfermedad autoinmune concomitante (20% o más en pacientes con POF).
La asociación más fuerte es con la enfermedad tiroidea autoinmune. Además, 10 a
20% de quienes tienen enfermedad suprarrenal autoinmune sufren POF. Por el
contrario, de 2 a 10% de las pacientes con POF idiopática desarrollan
insuficiencia suprarrenal. La POF asociada con autoinmunidad se diagnostica a
menudo con base en la presencia de otros padecimientos autoinmunes o la detección
de autoanticuerpos. Los anticuerpos tiroideos son los que con más frecuencia se
detectan; sin embargo, estos anticuerpos están presentes en 15 a 20% de las
mujeres en edad reproductiva. Otros investigadores han sugerido la medición de
anticuerpos antiováricos. Existen, sin embargo, inconsistencias importantes en
la metodología de prueba, por lo cual no se recomienda. Aunque el diagnóstico
es impreciso, debe realizarse de manera regular una prueba de disfunción tiroidea
en todas las pacientes de las que se sospecha POF. Además, estas pacientes
deben someterse a valoración de síndrome poliglandular autoinmune (APS) y, en
particular, es necesario evaluar la posibilidad de insuficiencia suprarrenal,
en especial si no se puede identificar una causa de POF. Es posible realizar
evaluaciones de enfermedad de Addison utilizando pruebas de provocación de ACTH
o, de manera alternativa, de anticuerpos suprarrenales, para identificar a las
pacientes en riesgo. Existen pruebas comercialmente disponibles para evaluar
tanto los anticuerpos antisuprarrenales como los anticuerpos anti 21-hidroxilasa.
La sensibilidad de estas pruebas para el diagnóstico de insuficiencia
suprarrenal es de 100%, la especificidad es de 98% y la PPV es de 67%. Si una
paciente tiene cualquiera de estos anticuerpos, tiene un riesgo de 25 a 50% de
desarrollar insuficiencia suprarrenal durante los siguientes 5 a 10 años. C.
Causas yatrogénicas de POF Las causas yatrogénicas de POF incluyen
tratamiento con radiaciones, quimioterapia y daño ovárico causado por torsión o
cirugía. El riesgo de POF posterior a radiación y quimioterapia es proporcional
a la edad de la paciente. Si la dosis de radiación es mayor a 800 Gy, todas las
mujeres experimentan insuficiencia ovárica. Se ha mostrado que el
desplazamiento de los ovarios fuera del campo de radiación (transposición ovárica)
es muy eficaz para conservar el funcionamiento de los ovarios en pacientes que
reciben radiación pélvica. Por ende, debería ofrecerse este procedimiento a las
pacientes que deseen conservar su capacidad reproductiva. La quimioterapia por
sí sola, en particular con sustancias alquilantes, puede inducir insuficiencia
ovárica temporal o permanente. Los estudios han mostrado que la probabilidad de
experimentar amenorrea durante el tratamiento es de 50 a 100% y un promedio de
40% de las pacientes experimentan menopausia irreversible. En general, las
mujeres más jóvenes con daño ovárico inducido por quimioterapia están en mayor
probabilidad de recuperación. En mujeres mayores de 40 años, la probabilidad de
recuperación es menor a 10%. Los cambios en los fármacos empleados para
quimioterapia, duración del tratamiento y dosificación son modificadores del
daño ovárico permanente. D. Síndrome de ovario resistente Una causa poco
común de amenorrea hipergonadotrópica asociada con numerosos folículos no estimulados
es el síndrome de ovario resistente; por lo común, estas pacientes no tienen
antecedentes de disfunción ovulatoria y demuestran características sexuales
secundarias, al igual que síntomas que sugieren deficiencia de estrógenos. Este
diagnóstico se estableció en una época en la que se utilizaban las biopsias
ováricas para determinar la causa de los trastornos menstruales. Sin embargo,
la definición de síndrome de ovario resistente no se acepta de manera
universal. De hecho, en la serie original se incluyeron casos en los que las
pacientes habían demostrado funcionamiento ovárico en el pasado, pero que
después desarrollaron un cuadro clínico que sugería resistencia ovárica. Este
patrón es más típico de envejecimiento de los ovarios y pérdida de folículos. La
causa se desconoce. Las características histológicas de la biopsia de ovario
demuestran que no existen células plasmáticas o infiltración de linfocitos, lo
cual indica que no lo provoca la destrucción autoinmune. La presencia de
numerosos folículos indica que la POF no se debe a disminución de los
folículos. Varios estudios han dirigido su atención a las gonadotropinas,
receptores de FSH y anticuerpos que fungen como bloqueadores de los receptores
de gonadotropina y la literatura hasta esta fecha no es concluyente en cuanto a
la causa. Sólo es posible establecer con certeza este diagnóstico a través de biopsia
ovárica. Sin embargo, las recomendaciones actuales para el manejo de la
amenorrea no incluyen cirugía con propósitos de diagnóstico. En consecuencia,
el diagnóstico se hace por exclusión. En ausencia de enfermedad autoinmune y de
cualquier antecedente de ovulación, debe realizarse una determinación del
cariotipo para excluir las anormalidades cromosómicas. En pacientes con
cariotipos normales, es difícil realizar el diagnóstico de POF y síndrome de
ovario resistente sin llevar a cabo una biopsia. Las mejorías en la tecnología
de ecografía pueden posibilitar que se diferencien estas entidades a través de
la medición del volumen de los ovarios y recuento de folículos antrales. E.
Resumen En más de la mitad de las pacientes con POF, no se puede
identificar una causa específica. La edad que define la POF es un tanto
arbitraria. Por definición, a la menopausia le antecede una insuficiencia
reproductiva. Se piensa que el intervalo entre la menopausia y el final de la
fertilidad puede ser de aproximadamente 10 años y se sabe que cerca de 10% de
las mujeres llegan a la menopausia para los 46 años de edad y 1% la alcanza a
la edad de 40 años. En consecuencia, es probable que las mujeres que
experimentan la meno- pausia a los 45 años probablemente enfrenten una
disminución en su potencial reproductivo, o incluso una insuficiencia reproductiva,
a los 35 años de edad. Esto tiene implicaciones obvias para las mujeres que demoran
la gestación. Varios estudios han descrito una asociación importante entre la
edad de la menopausia de madres e hijas, gemelas y hermanas. Varios estudios
han identificado nuevos genes implicados en la fisiología de los ovarios. Se
espera que estas investigaciones ayuden en el tratamiento de la subfertilidad y
produzcan una reducción en la infertilidad. Como mínimo, es posible que
faciliten un mejor pronóstico individual del riesgo reproductivo. Las mujeres
con un diagnóstico de POF que no se puede explicar con facilidad deben
someterse a valoración que incluya determinación de cariotipo, pruebas de
permutación para X frágil (FMR) y evaluación de APS. Si una paciente tiene
una permutación FMR, debería ofrecerse evaluación del padre. Si no existe causa
identificable de la POF, las pruebas de insuficiencia suprarrenal son
obligatorias. En todas las pacientes con POF debería considerarse la HRT con hormonas
combinadas. Los riesgos asociados con cáncer mamario probablemente no son
mayores que el riesgo ajustado según la edad de las mujeres con ovarios
intactos. Las pacientes con ausencia de características sexuales secundarias
deberían recibir de inicio sólo un tratamiento con estrógenos a dosis bajas que
se irá aumentando cada 3 a 6 meses (consulte los capítulos 14 y 15 y véase más
adelante en la sección sobre manejo de la menopausia).