TRASTORNOS MENSTRUALES

AMENORREA

La media de edad de la menarquia es de 12.8 años. Normalmente este suceso marca el final de la pubertad. El inicio de la naturaleza cíclica

regular del ciclo menstrual se determina por la duración del proceso de maduración del eje HPO, que es bastante variable. Como resultado, en 50 a 80% de las niñas puede ocurrir anovulación dos años después de la menarquia y en más de 20% de las niñas, puede persistir hasta cinco años después. Este periodo puede causar frustración en muchas niñas y en sus padres. La valoración debería incluir un examen clínico y esfuerzos para tranquilizarlos. Si se encuentran datos positivos, lo indicado es realizar pruebas diagnósticas pertinentes y limitadas (véase después).

La amenorrea se define ya sea como la ausencia de menarquia para los 16 años de edad o la ausencia de menstruación durante más de tres ciclos en una mujer que ha presentado ciclos menstruales previos. La definición, aunque arbitraria, da una pauta general al clínico para evaluación adicional. Aunque la amenorrea en ausencia de embarazo no causa ningún daño, puede ser indicación de anormalidades genéticas, endocrinas, anatómicas, o todas las anteriores. Si la vía de salida está intacta, lo más probable es que la amenorrea sea el resultado de alteración en el eje HPO. Estas aberraciones pueden afectar cualquier nivel de control en el ciclo menstrual y, por ende,

pueden dar por resultado anormalidades menstruales. Antiguamente, la amenorrea se clasificaba como primaria o secundaria, dependiendo de si la mujer había experimentado menstruaciones

en el pasado. Esta clasificación puede conducir a errores diagnósticos

sobre su causa. Aunque a menudo la amenorrea primaria se asocia con anormalidades genéticas y anatómicas, es necesario evaluar a cada individuo por medio de datos sobre antecedentes y pruebas

clínicas, incluyendo la presencia o ausencia de características sexuales secundarias (cuadro 13-3). Las causas de amenorrea se agrupan según el nivel de compromiso en los sistemas de regulación que gobiernan la actividad menstrual normal (es decir, hipotalámico, hipofisario, ovárico y uterino). 

AMENORREA HIPOTALÁMICA

El hipotálamo es la fuente de GnRH, la cual dirige la síntesis y secreción de gonadotropinas hipofisarias. La disfunción a este nivel conduce a hipogonadismo hipogonadotrópico o hipogonadismo eugonadotrópico. Los trastornos en la producción de GnRH pueden causar

un amplio rango de manifestaciones clínicas. La apariencia del individuo depende de la edad de inicio y del grado de disfunción. La deficiencia aislada en GnRH provoca hipogonadismo hipogonadotrópico. Las pacientes mujeres presentan amenorrea, mientras que tanto hombres como mujeres presentan un desarrollo puberal ausente o incompleto, secundario a ausencia o disminución de esteroides sexuales (estradiol en las mujeres, testosterona en los varones). Tienen estatura normal con una constitución física eunucoide. Debido a que no existe afectación de las suprarrenales por ausencia de GnRH, no se altera la distribución del vello corporal. A. Origen genético Se han descrito varias lesiones genéticas que se asocian con deficiencias de GnRH. La forma mejor descrita de

deficiencia de GnRH es el síndrome de Kallmann, que involucra algen Kal-1, al igual que a varios otros genes. El gen Kal-1 codifica normalmente anosmina, una molécula de adhesión que en apariencia participa en la migración de GnRH y de las neuronas olfatorias de la plácoda olfatoria al hipotálamo; este gen se localiza en el brazo corto del cromosoma X. La mayoría de los casos de síndrome de Kallmann son esporádicos, aunque también se ha observado que este trastorno

tiene un patrón familiar, ya que es más frecuente que se transmita por herencia recesiva asociada con el cromosoma X. Se han informado patrones autosómicos recesivos y dominantes, pero son mucho menos comunes. Cuando existen mutaciones en el gen Kal-1, pueden presentarse

defectos asociados, incluyendo anosmia y, con menos frecuencia, defectos en la línea media facial, anormalidades renales y deficiencias neurológicas. El trastorno afecta a ambos sexos, pero debido

al patrón de herencia asociada al cromosoma X, es más común en los varones. A diferencia de lo que ocurre en los varones, no se han identificado mutaciones genéticas en el gen Kal-1 en las mujeres con

hipogonadismo hipogonadotrópico, lo cual sugiere que existen otras mutaciones genéticas que causan este trastorno. En fechas recientes se determinó que en casos de síndrome de Kallmann se identificaron mutaciones heterocigóticas en el gen de receptor del factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGFR1), conocido como Kal-2. FGFR1 y Kal-1 se coexpresan en los mismos sitios durante el desarrollo y sepiensa que tienen una interacción funcional. También se han identificado

en estas pacientes mutaciones en receptor de péptidos derivados Kiss-1, GPR54. Se han propuesto varios mecanismos acerca de la manera en que GPR54 puede regular la producción de gonadotropina

a través de la función o producción de GnRH. Varios estudios han mostrado que las mujeres con supuesto síndrome de Kallmann demuestran respuestas variables a la administración exógena de GnRH, lo cual sugiere un defecto en el receptor de esta hormona. De hecho, se han identificado mutaciones en el receptor de GnRH en ambos sexos, las cuales se heredan de manera autosómica recesiva. El manejo del hipogonadismo hipogonadotrópico implica el uso

de terapia hormonal de reemplazo (HRT) para estimular el desarrollo de las características sexuales secundarias y aumentar la densidad mineral ósea. Si se desea lograr un embarazo, el tratamiento implica la administración de GnRH..

 AMENORREA HIPOFISARIA

Existen unas cuantas mutaciones genéticas que afectan a la hipófisis y que causan amenorrea. Algunas mutaciones autosómicas recesivas poco comunes pueden causar deficiencias en FSH, LH, TSH, prolactina (PRL) y hormona de crecimiento (GH). Las manifestaciones clínicas pueden incluir demora en la aparición de la pubertad, un estado hipoestrogénico e infertilidad. A. Causas genéticas Una deficiencia en FSH y LH puede ser resultado de mutaciones en el gen del receptor de GnRH. Tales mutaciones son principalmente heterocigóticas compuestas que afectan la transducción de señales dependiente del receptor de GnRH. El fenotipo de estos individuos es similar al de aquellos con deficiencia aislada de GnRH. De hecho, algunos investigadores especulan que estas mutaciones en el receptor pueden ser la causa de deficiencia aislada de GnRH en mujeres, dado que no se ha identificado aún ninguna mutación en el ligando o gen Kal-1. La prevalencia estimada de mutaciones en el receptor GnRH en mujeres con amenorrea hipotalámica es de 2%; en una familia con afectación en otras mujeres, la prevalencia es de 7%. Existen otros defectos genéticos poco comunes que se asocian con amenorrea. Se han informado mutaciones en el gen FSHβ. Estos son patrones autosómicos recesivos de herencia que conducen a bajas concentraciones séricas de FSH y estradiol, y altas concentraciones plasmáticas de LH. Las características clínicas incluyen desarrollo mínimo de las características sexuales secundarias y amenorrea, sin antecedentes de menstruación. También se han descrito deficiencias hormonales combinadas. Las mutaciones en Prop-1, un factor hipofisario de transcripción para Pit-1, conducen a deficiencias en gonadotropinas, TSH, PRL y GH; estas pacientes muestran atrofia del crecimiento, hipotiroidismo y demora de la pubertad, además de amenorrea. B. Causas endocrinas La hiperprolactinemia es una de las causas más comunes de amenorrea, al representar de 15 a 30% de los casos. En ausencia de embarazo o lactancia posparto, un nivel persistentemente elevado de PRL casi siempre se asocia con trastorno hipotalámico- hipofisario. Varios factores estimulantes e inhibidores regulan la secreción normal de PRL (consulte el capítulo 4). La secreción de PRL está principalmente bajo inhibición tónica de dopamina, de modo que cualquier interferencia con la síntesis o transporte de dopamina desde el hipotálamo puede causar una elevación en las concentraciones de PRL. Además de trastornos menstruales, las pacientes con hiperprolactinemia pueden presentar galactorrea. De hecho, la hiperprolactinemia es una causa común de galactorrea y hasta 80% de las pacientes con amenorrea y galactorrea tienen concentraciones elevadas de PRL. Otros síntomas asociados incluyen cefaleas, defectos en el campo visual, infertilidad y osteopenia. Los mecanismos a través de los cuales la hipeprolactinemia causa amenorrea no se conocen por completo. Los estudios han mostrado que la PRL puede afectar de varios modos el sistema reproductivo. Se han identificado receptores de PRL en las neuronas de GnRH y pueden suprimir directamente la secreción de GnRH. Otros investigadores han postulado que las concentraciones elevadas de PRL inhiben de manera indirecta la actividad pulsátil de la GnRH al aumentar otros neuromoduladores, como los opioides endógenos. También existe evidencia de que la presencia de hiperprolactinemia puede causar una regulación descendiente en los receptores de GnRH en la hipófisis. Además, es posible que la PRL afecte los ovarios al alterar la secreción de progesterona y la síntesis de estrógeno en los ovarios. Los mejores datos disponibles en la actualidad sugieren que la hiperprolactinemia causa amenorrea principalmente por supresión de la secreción de GnRH. Cerca de la mitad de las pacientes con concentraciones elevadas de PRL tienen evidencia radiológica de un tumor en la hipófisis. El tipo más común es un tumor secretor de PRL, el prolactinoma, que representa de 40 a 50% de los tumores hipofisarios. Los prolactinomas se componen principalmente de células lactótropas que secretan PRL. En ocasiones, estos tumores secretan tanto GH como PRL. En general, el diagnóstico de adenoma hipofisario se realiza mediante examen de la hipófisis por medio de imágenes por resonancia magnética (MRI). Estos tumores se catalogan en dos grupos según sus dimensiones: microadenomas son aquellos menores a 10 mm de diámetro y macroadenomas son aquellos mayores de 10 mm. Por lo común, estos tumores se localizan en las alas laterales de la hipófisis anterior; por lo general, los microadenomas quedan confinados por completo dentro de la hipófisis. Es muy poco común que un microadenoma infiltre el tejido circundante, incluyendo la duramadre, el seno cavernoso o la base del cráneo adyacente. El macroadenoma puede expandirse más allá y salir de la silla turca para afectar las estructuras cercanas, como el quiasma óptico, o puede extenderse hasta el seno esfenoidal. Como resultado, es más frecuente que los macroadenomas se asocien con cefaleas intensas, defectos del campo visual y oftalmoplejía. La incidencia de microadenoma que progresa a macroadenoma es relativamente baja, ya que es de 3 a 7%. Durante el embarazo, el riesgo de que un microprolactinoma crezca también es bajo, pero en presencia de un macroprolactinoma, la probabilidad de crecimiento del tumor es de 25%. Algunos investigadores han encontrado una correlación entre el tamaño del adenoma hipofisario y las concentraciones séricas de PRL. Si la PRL sérica es menor a 100 ng/ml, es más probable que se presente un microprolactinoma, en tanto que si es mayor a 100 ng/ml, a menudo está presente un macroprolactinoma. Aunque se ha informado esta correlación, la evidencia que la sustente no es fuerte. De hecho, las concentraciones bajas de PRL también se han asociado con macroadenomas no funcionantes. Se piensa que esto refleja la afectación del adenoma sobre el tallo hipofisario, que conduce a una reducción en la secreción de dopamina y pérdida de la supresión tónica de la secreción de prolactina. Es posible que estos tumores no funcionantes sinteticen glucoproteínas como FSH, LH o sus subunidades alfa libres. Es poco común que puedan surgir tumores funcionantes de otras células hipofisarias que provoquen secreción excesiva de hormonas. Si existe un macroadenoma, la medición de IGF-I, subunidad alfa, TSH y cortisol en orina de 24 horas serán los datos iniciales para excluir otros adenomas funcionantes. Otros tumores de origen extrahipofisario pueden causar demora en la pubertad y amenorrea. El más común es el craneofaringioma. Aunque los craneofaringiomas se localizan comúnmente en la región suprasillar, también pueden comprometer a la silla turca. No se ha mostrado que estos tumores produzcan hormonas, pero debido a que pueden comprender el infundíbulo, es posible que interfieran con la inhibición tónica de la secreción de PRL y provocan una ligera elevación en las concentraciones de esta sustancia. La hiperprolactinemia en una paciente con amenorrea se define como una concentración de PRL mayor a 20 ng/ml, aunque el límite normal puede variar según el laboratorio. La liberación normal de PRL sigue un ritmo circadiano de sueño, pero también es posible que se secrete en respuesta al estrés, ejercicio físico, estimulación de las mamas o por alimentos. En consecuencia, es necesario medir la PRL a media mañana y en ayuno. Otras causas de ligeras elevaciones de PRL incluyen fármacos, como los anticonceptivos orales, neurolépticos, antidepresivos tricíclicos, metoclopramida, metildopa y verapamilo. También se ha observado hiperprolactinemia en diversas enfermedades crónicas, como la cirrosis y la enfermedad renal. Lo que es más, las enfermedades inflamatorias como la sarcoidosis y la histiocitosis pueden infiltrar el hipotálamo o la hipófisis y provocar hiperprolactinemia. Las concentraciones elevadas de PRL pueden ser una respuesta fisiológica. Durante el embarazo, los niveles de PRL pueden ser de dos a cuatro veces superiores a las concentraciones basales. Con la lactancia posparto, el nivel de PRL debería ser menor a 100 ng/ml después de siete días y menor a 50 ng/ml luego de tres meses. Si la mujer no lacta, las concentraciones de PRL deberían regresar al nivel basal en el curso de siete días después del parto. Las concentraciones persistentemente elevadas de PRL también pueden ocurrir en el hipotiroidismo primario. Cerca de 40% de las pacientes con hipotiroidismo primario presentan un aumento mínimo en prolactina (25-30 ng/ml) y 10% muestran concentraciones séricas incluso más altas. Los pacientes con este tipo de hipotiroidismo tienen un aumento en hormona liberadora de tirotropina (TRH) del hipotálamo, que estimula la liberación de TSH y PRL y conduce a hiperprolactinemia. Los pacientes con hipotiroidismo primario crónico pueden manifestar finalmente un crecimiento profundo de la hipófisis debido a hipertrofia de las células tirotropas; este efecto de masa con concentraciones elevadas de PRL imita un prolactinoma. En consecuencia, todos los pacientes con hiperprolactinemia deberían someterse a evaluación de la función tiroidea para excluir el hipotiroidismo como causa. Los prolactinomas son la causa más común de hiperprolactinemia persistente. Todos los pacientes con elevación en las concentraciones de PRL deberían repetir la prueba para verificación. Además de exámenes de sangre, debe realizarse una anamnesia clínica y farmacológica, al igual que una exploración física, cuidadosas para excluir otras causas de hiperprolactinemia. Si las concentraciones elevadas de PRL persisten, o si se encuentra cualquier medida por arriba de 100 ng/ml, deben obtenerse MRI de la región hipotalámica-hipofisaria. Si se observa un microadenoma, es posible realizar un diagnóstico de microprolactinoma. Si se encuentra un macroadenoma, deben evaluarse otras hormonas hipofisarias para excluir otros adenomas funcionantes o hipopituitarismo. Todos los pacientes con diagnóstico de macroadenoma deben someterse a evaluación del campo visual. El tratamiento a elegir para un prolactinoma es la terapia con agonistas de dopamina; tales fármacos (bromocriptina, cabergolina, pergolida, quinagolida) son muy eficaces para reducir las concentra- ciones de PRL, resolver los síntomas y producir un encogimiento del tumor. El tratamiento provoca una rápida reducción en las concentraciones de PRL en 60 a 100% de los casos. Después de la reducción de PRL, 60 a 100% de las mujeres reanudan los ciclos menstruales ovulatorios en el curso de seis semanas y la galactorrea desaparece luego de 1 a 3 meses de iniciar el tratamiento. En general, la reducción en el tamaño del tumor es evidente después de 2 a 3 meses de tratamiento farmacológico, pero puede ocurrir luego de unos días de haber iniciado la terapia. La porción extrasillar del tumor parece tener una sensibilidad particular al tratamiento con fármacos, lo cual explica la mejoría en síntomas como alteración visual u oftalmoplejía. En pacientes con un diagnóstico de microadenoma que sólo se manifiesta como un trastorno menstrual, sólo debería considerarse la observación si la paciente no desea concebir. Debería ofrecerse a estas pacientes la administración de anticonceptivos orales para controlar el patrón de sangrado y para proteger al hueso de la deficiencia de estrógeno. Sin embargo, se desconocen las secuelas a largo plazo de las concentraciones persistentemente elevadas de PRL. Si se inicia el tratamiento con agonistas para un microadenoma, la terapia puede continuar a largo plazo. Si el tumor responde, es posible reducir de manera progresiva la dosis y detenerla luego de la menopausia. Muchas personas con un microadenoma reciben terapia con agonistas de la dopamina de manera indefinida. Todos los pacientes con un prolactinoma deben someterse a seguimiento con imágenes, determinación de concentraciones séricas de PRL y pruebas del campo visual. De modo alternativo, es posible ofrecer discontinuación del tratamiento en pacientes con micro o macroprolactinomas. Se puede reducir de manera progresiva el tratamiento con agonistas de la dopamina y discontinuarlo finalmente si se encuentra que los niveles de PRL son normales y las MRI de seguimiento no muestran evidencia de tumor (o reducción de cuando menos 50%, con el tumor a una distancia de más de 5 mm con respecto al quiasma óptico y sin evidencia de invasión tumoral de las estructuras adyacentes) y si se puede garantizar un seguimiento después de retirar el tratamiento. Una alternativa para el manejo médico de los tumores hipofisarios es la cirugía transesfenoidal, luego de la cual es posible que la resolución de los síntomas sea inmediata. Sin embargo, el éxito y las tasas de recurrencia varían y dependen del tamaño del tumor y de la profundidad de la invasión. Mientras más grande e invasivo sea el tumor, existe menor probabilidad de resección completa y mayor es la probabilidad de recurrencia. En general, la tasa de éxito en la cirugía de microadenomas en algunos centros puede llegar a 70% o más; la tasa de curación quirúrgica de los macroadenomas es, en general, menor a 40%. En términos generales, la tasa de recurrencia después de cirugía es cercana a 50%. La cirugía es una buena alternativa para tumores resistentes o para pacientes intolerantes al tratamiento médico. Debido a que es frecuente que los tumores hipofisarios que no secretan PRL no respondan bien al tratamiento médico, la operación es también la opción para estos tumores. Los riesgos de la cirugía incluyen infección, diabetes insípida y panhipopituitarismo. Deben realizarse exámenes hipofisarios completos antes de la cirugía. Las mujeres con hiperprolactinemia que desean concebir deben recibir tratamiento con agonistas de dopamina. Las concentraciones elevadas de PRL pueden conducir a anovulación y alteraciones hormonales que dificultan el logro del embarazo. Una vez embarazadas, las mujeres con microadenomas pueden discontinuar el fármaco. Si existe un macroadenoma, debe considerarse la continuación del tratamiento con agonistas de dopamina durante el embarazo. Las mujeres con prolactinomas pueden lactar, dado que no existe evidencia de que ello estimule el crecimiento del tumor. Si se elige lactar, debe discontinuarse el tratamiento con fármacos, en vista de que estas sustancias pueden interferir con la lactancia. C. Causas anatómicas 1. Destrucción hipofisaria. La amenorrea puede ser resultado no sólo de una neoplasia de la hipófisis sino de su destrucción. Los trastornos infiltrativos que comprometen al hipotálamo pueden afectar a la hipófisis; otros trastornos que causan insuficiencia hipofisaria quizá sean situacionales. Una enfermedad autoinmune poco común, la hipofisitis linfocítica, puede causar destrucción de la hipófisis durante el puerperio y, finalmente, puede provocar panhipopituitarismo. Después de un evento hipotensivo puede ocurrir necrosis de la hipófisis. Por lo común, debe haber un daño a 80 a 90% de la hipófisis antes de que ocurra insuficiencia, y la intensa irrigación sanguínea a la hipófisis hace que esto sea una ocurrencia poco frecuente. Si la isquemia y necrosis hipofisaria se relacionan con hemorragia posparto, se conoce como síndrome de Sheehan; de otro modo, se denomina enfermedad de Simmond. Debido a que es típico que este tipo de lesión afecte toda la hipófisis, es más frecuente que exista deficiencia en todas las hormonas hipofisarias. La observación ha sugerido que la pérdida hormonal sigue un patrón que comienza con las gonadotropinas y sigue con GH y PRL; sin embargo, esto es sumamente variable.

AMENORREA OVÁRICA El periodo fisiológico en la vida de una mujer en el que existe un cese permanente de la menstruación y regresión de la función ovárica se conoce como menopausia (véase después). Se piensa que la causa de insuficiencia ovárica es una disminución de los folículos ováricos. La mediana de edad en la menopausia es de 51.1 años. La menopausia prematura se define como insuficiencia ovárica antes de los 40 años y, según se informa, ocurre en 1% de la población. La etiología de la insuficiencia ovárica prematura (POF) puede ser genética. Se han identificado diversas mutaciones que afectan el funcionamiento gonadal e incluyen defectos en los receptores hormonales y en la síntesis de esteroides. Otras causas potenciales incluyen destrucción ovárica autoinmune, lesión yatrogénica de los ovarios e insuficiencia ovárica idiopática. La forma más grave de POF se presenta con ausencia de características sexuales secundarias y con más frecuencia se debe a agenesia o disgenesia gonadal (capítulo 14). Las formas menos graves pueden causar sólo una reducción en la capacidad reproductiva. La otra causa ovárica de amenorrea es la insuficiencia ovulatoria repetitiva o la anovulación. Aparte de la menopausia, es la causa más común de amenorrea. La anovulación crónica puede ser secundaria a trastornos del eje hipotalámico-hipofisario y ya se analizó antes. También puede deberse a trastornos sistémicos. Más tarde se analizan las causas de insuficiencia ovárica y la anovulación debida a trastornos periféricos. La insuficiencia ovárica se diagnostica con base en el cuadro clínico de amenorrea y la demostración de elevación en FSH (>40 UI/L); esto puede ocurrir en cualquier momento desde el desarrollo embrionario en adelante. Si sucede antes de los 40 años, se denomina POF. La presencia o ausencia de características sexuales secundarias define si en el pasado ha habido actividad ovárica. La causa más común de amenorrea hipergonadotrópica, en ausencia de características sexuales CAPÍTULO 13 Sistema reproductor femenino e infertilidad 443 secundarias, es el desarrollo anormal de las gónadas, que ocurre en más de la mitad de estas pacientes. Cuando la gónada falla, esto se conoce como agenesia gonadal. El cariotipo de estos individuos es 46,XX y en general se desconoce la causa de la insuficiencia. Si están presentes gónadas en cordón o bandeleta, esto indica al menos un desarrollo parcial de las gónadas, y se denomina disgenesia gonadal. El cariotipo de estos individuos puede ser normal, pero es más probable que existan alteraciones en los cromosomas sexuales (capítulo 14). Insuficiencia ovárica prematura A. Origen genético de la POF Se necesitan dos cromosomas X intactos para mantener los ovocitos durante la embriogénesis y la pérdida o cualquier alteración de los cromosomas sexuales conducen a pérdida folicular acelerada; esto implica que se requieren dos alelos intactos para el funcionamiento normal de algunos genes en el cromosoma X. El síndrome de Turner es un ejemplo clásico de ausencia completa de un cromosoma X. Se manifiesta por corta estatura, infantilismo sexual, amenorrea y disgenesia ovárica; ese es un padecimiento bien conocido que ocurre en 1:2 000 a 1:5 000 mujeres al momento de nacer. El síndrome de Turner se asocia con varias otras anormalidades fenotípicas, incluyendo cuello alado, tórax amplio, línea baja del nacimiento del cabello y defectos cardiovasculares y renales. Es interesante que menos de la mitad de las pacientes con síndrome de Turner tengan una sola línea celular con un cariotipo 45,X. De hecho, la mayoría de las pacientes presentan un patrón en mosaico, como 45,X/46,XX. Estas pacientes tienen diversos grados del fenotipo del síndrome de Turner y quizá presenten algún desarrollo sexual secundario o pueden tener antecedentes de función menstrual. Se ha informado la ocurrencia de algunos embarazos. El término disgenesia gonadal mixta se utiliza para describir las aneuploidias cromosómicas con un componente del cromosoma Y. El tipo más común es un patrón en mosaico que se ha asociado con el síndrome de Turner (45,X/46,XY). Estos pacientes pueden tener cierta cantidad de tejido testicular funcional y muestran diversos grados de ambigüedad genital. Si existe suficiente tejido testicular como para producir AMH, es posible que también estos pacientes presenten anormalidades en los genitales internos. Los individuos que tienen tanto tejido ovárico como testicular, junto con estructuras internas de Wolff y Müller, se conocen como hermafroditas verdaderos. Es interesante destacar que los hermafroditas verdaderos tienen cariotipos 46,XX (capítulo 14), pero otros pueden tener un quimerismo 46,XY o 46,XX/46,XY. Las pacientes con disgenesia gonadal pueden ser fenotípicamente normales y es posible que la anormalidad sólo se manifieste como demora en el desarrollo puberal y amenorrea. Es probable que tengan estructuras müllerianas normales y gónadas en cordón. Estas pacientes pueden mostrar una variedad de cariotipos, incluyendo 46,XY (síndrome de Swyer). Los pacientes con un cariotipo masculino, pero fenotipo femenino, presumiblemente sufrieron insuficiencia testicular antes de ocurrir una diferenciación de los genitales internos o externos. Si una gónada disgenética contiene un cromosoma Y o un fragmento de cromosoma Y, existe un riesgo de 10 a 30% de futuros tumores malignos gonadales y el riesgo es mayor si existe una mutación del gen SRY, tales tumores pueden tener actividad hormonal. El inicio del desarrollo puberal espontáneo en las niñas con disgenesia gonadal mixta puede ser indicación clínica de desarrollo de un tumor. La extirpación gonadal implica la extracción al momento del diagnóstico. La POF se define como insuficiencia ovárica antes de los 40 años, pero después de la pubertad. Debido a que la ausencia completa de un cromosoma X produce una gónada disgenética, los genes candidatos para la POF probablemente son aquellos que evaden la inactivación del cromosoma X. En los mamíferos, la inactivación de un cromosoma X ocurre en todas las células a fin de proporcionar compensación de la dosis génica para los genes ligados al cromosoma X entre machos y hembras (hipótesis de Lyon). Las observaciones adicionales han ilustrado que las supresiones terminales en Xp conducen a los estigmas clásicos del síndrome de Turner, en tanto que otras supresiones en Xp o Xq presentan diversos grados de insuficiencia reproductiva temprana. La mayoría de los genes implicados en la génesis folicular parecen ubicarse en el brazo largo del cromosoma X. Se han evaluado varias regiones del cromosoma X, incluyendo POF 1 y POF 2, en modelos animales con genes desactivados y han mostrado diversos efectos sobre el desarrollo de los ovarios (figura 13-10). Observaciones limitadas han encontrado que las supresiones que ocurren cercanas al centrómero del cromosoma X manifiestan un fenotipo más grave que incluye alteración del desarrollo puberal. En contraste, las supresiones que ocurren en las regiones distales tienden a presentarse con envejecimiento reproductivo temprano e infertilidad. Un ejemplo de una mutación distal en el brazo largo del cromosoma X es el del gen FMR1 (gen de X frágil). Se ha descrito una asociación entre el estado de permutación en FMR1 y la POF. La prevalencia de permutaciones en el gen FMR1 representa de 2 a 3% de las pacientes que sufren POF esporádica y puede llegar hasta 15% en casos familiares. Asimismo, esta permutación se asocia con la ocurrencia de un trastorno neurológico de inicio tardío en los portadores varones que se denomina como síndrome de temblor/ataxia asociado a X frágil (FXTAS). Aunque se ha encontrado la participación de diversos genes del cromosoma X en la fisiología ovárica, la mayoría de las pacientes con POF no tienen mutaciones identificables en este cromosoma.  Los genes autosómicos recesivos que, según se ha mostrado, contribuyen a la POF son muy poco comunes. Se han identificado mutaciones en el receptor FSH en mujeres con POF. Estas personas muestran un fenotipo que va desde la ausencia de desarrollo de características sexuales secundarias hasta desarrollo normal e insuficiencia reproductiva temprana. La prevalencia de mutaciones en el receptor FSH varía, pero es más común en la población finlandesa (1% portadores). Esta mutación no se ha observado en América del Norte. En pacientes con pubertad normal y amenorrea se ha identificado la inactivación del receptor de LH, pero es bastante rara. Las mutaciones en los genes implicados en la esteroidogénesis también se han asociado con POF; estas enzimas incluyen CYP17α y aromatasa. Los pacientes con mutaciones en CYP17α pueden tener un cariotipo 46,XX o 46,XY. Tienen un fenotipo similar, excepto que aquellos individuos con 46,XY no presentan estructuras de Müller debido a que sus testículos producen AMH. Los individuos con deficiencia de aromatasa presentan ambigüedad sexual y clitoromegalia. Se han descubierto varias otras mutaciones autosómicas que pueden tener un papel en la fisiología ovárica. Sin embargo, para este momento, la mayoría de los casos de POF con desarrollo puberal normal no se han asociado con ninguna mutación específica (véase el capítulo 14). B. Origen autoinmune de la POF La destrucción ovárica autoinmune es otra causa potencial de POF. Es difícil realizar este diagnóstico, a menos que se presente con uno de los síndromes poliglandulares autoinmunes (véase capítulo 2). La evidencia circunstancial que sustenta el diagnóstico se encuentra en la elevada incidencia de enfermedad autoinmune concomitante (20% o más en pacientes con POF). La asociación más fuerte es con la enfermedad tiroidea autoinmune. Además, 10 a 20% de quienes tienen enfermedad suprarrenal autoinmune sufren POF. Por el contrario, de 2 a 10% de las pacientes con POF idiopática desarrollan insuficiencia suprarrenal. La POF asociada con autoinmunidad se diagnostica a menudo con base en la presencia de otros padecimientos autoinmunes o la detección de autoanticuerpos. Los anticuerpos tiroideos son los que con más frecuencia se detectan; sin embargo, estos anticuerpos están presentes en 15 a 20% de las mujeres en edad reproductiva. Otros investigadores han sugerido la medición de anticuerpos antiováricos. Existen, sin embargo, inconsistencias importantes en la metodología de prueba, por lo cual no se recomienda. Aunque el diagnóstico es impreciso, debe realizarse de manera regular una prueba de disfunción tiroidea en todas las pacientes de las que se sospecha POF. Además, estas pacientes deben someterse a valoración de síndrome poliglandular autoinmune (APS) y, en particular, es necesario evaluar la posibilidad de insuficiencia suprarrenal, en especial si no se puede identificar una causa de POF. Es posible realizar evaluaciones de enfermedad de Addison utilizando pruebas de provocación de ACTH o, de manera alternativa, de anticuerpos suprarrenales, para identificar a las pacientes en riesgo. Existen pruebas comercialmente disponibles para evaluar tanto los anticuerpos antisuprarrenales como los anticuerpos anti 21-hidroxilasa. La sensibilidad de estas pruebas para el diagnóstico de insuficiencia suprarrenal es de 100%, la especificidad es de 98% y la PPV es de 67%. Si una paciente tiene cualquiera de estos anticuerpos, tiene un riesgo de 25 a 50% de desarrollar insuficiencia suprarrenal durante los siguientes 5 a 10 años. C. Causas yatrogénicas de POF Las causas yatrogénicas de POF incluyen tratamiento con radiaciones, quimioterapia y daño ovárico causado por torsión o cirugía. El riesgo de POF posterior a radiación y quimioterapia es proporcional a la edad de la paciente. Si la dosis de radiación es mayor a 800 Gy, todas las mujeres experimentan insuficiencia ovárica. Se ha mostrado que el desplazamiento de los ovarios fuera del campo de radiación (transposición ovárica) es muy eficaz para conservar el funcionamiento de los ovarios en pacientes que reciben radiación pélvica. Por ende, debería ofrecerse este procedimiento a las pacientes que deseen conservar su capacidad reproductiva. La quimioterapia por sí sola, en particular con sustancias alquilantes, puede inducir insuficiencia ovárica temporal o permanente. Los estudios han mostrado que la probabilidad de experimentar amenorrea durante el tratamiento es de 50 a 100% y un promedio de 40% de las pacientes experimentan menopausia irreversible. En general, las mujeres más jóvenes con daño ovárico inducido por quimioterapia están en mayor probabilidad de recuperación. En mujeres mayores de 40 años, la probabilidad de recuperación es menor a 10%. Los cambios en los fármacos empleados para quimioterapia, duración del tratamiento y dosificación son modificadores del daño ovárico permanente. D. Síndrome de ovario resistente Una causa poco común de amenorrea hipergonadotrópica asociada con numerosos folículos no estimulados es el síndrome de ovario resistente; por lo común, estas pacientes no tienen antecedentes de disfunción ovulatoria y demuestran características sexuales secundarias, al igual que síntomas que sugieren deficiencia de estrógenos. Este diagnóstico se estableció en una época en la que se utilizaban las biopsias ováricas para determinar la causa de los trastornos menstruales. Sin embargo, la definición de síndrome de ovario resistente no se acepta de manera universal. De hecho, en la serie original se incluyeron casos en los que las pacientes habían demostrado funcionamiento ovárico en el pasado, pero que después desarrollaron un cuadro clínico que sugería resistencia ovárica. Este patrón es más típico de envejecimiento de los ovarios y pérdida de folículos. La causa se desconoce. Las características histológicas de la biopsia de ovario demuestran que no existen células plasmáticas o infiltración de linfocitos, lo cual indica que no lo provoca la destrucción autoinmune. La presencia de numerosos folículos indica que la POF no se debe a disminución de los folículos. Varios estudios han dirigido su atención a las gonadotropinas, receptores de FSH y anticuerpos que fungen como bloqueadores de los receptores de gonadotropina y la literatura hasta esta fecha no es concluyente en cuanto a la causa. Sólo es posible establecer con certeza este diagnóstico a través de biopsia ovárica. Sin embargo, las recomendaciones actuales para el manejo de la amenorrea no incluyen cirugía con propósitos de diagnóstico. En consecuencia, el diagnóstico se hace por exclusión. En ausencia de enfermedad autoinmune y de cualquier antecedente de ovulación, debe realizarse una determinación del cariotipo para excluir las anormalidades cromosómicas. En pacientes con cariotipos normales, es difícil realizar el diagnóstico de POF y síndrome de ovario resistente sin llevar a cabo una biopsia. Las mejorías en la tecnología de ecografía pueden posibilitar que se diferencien estas entidades a través de la medición del volumen de los ovarios y recuento de folículos antrales. E. Resumen En más de la mitad de las pacientes con POF, no se puede identificar una causa específica. La edad que define la POF es un tanto arbitraria. Por definición, a la menopausia le antecede una insuficiencia reproductiva. Se piensa que el intervalo entre la menopausia y el final de la fertilidad puede ser de aproximadamente 10 años y se sabe que cerca de 10% de las mujeres llegan a la menopausia para los 46 años de edad y 1% la alcanza a la edad de 40 años. En consecuencia, es probable que las mujeres que experimentan la meno- pausia a los 45 años probablemente enfrenten una disminución en su potencial reproductivo, o incluso una insuficiencia reproductiva, a los 35 años de edad. Esto tiene implicaciones obvias para las mujeres que demoran la gestación. Varios estudios han descrito una asociación importante entre la edad de la menopausia de madres e hijas, gemelas y hermanas. Varios estudios han identificado nuevos genes implicados en la fisiología de los ovarios. Se espera que estas investigaciones ayuden en el tratamiento de la subfertilidad y produzcan una reducción en la infertilidad. Como mínimo, es posible que faciliten un mejor pronóstico individual del riesgo reproductivo. Las mujeres con un diagnóstico de POF que no se puede explicar con facilidad deben someterse a valoración que incluya determinación de cariotipo, pruebas de permutación para X frágil (FMR) y evaluación de APS. Si una paciente tiene una permutación FMR, debería ofrecerse evaluación del padre. Si no existe causa identificable de la POF, las pruebas de insuficiencia suprarrenal son obligatorias. En todas las pacientes con POF debería considerarse la HRT con hormonas combinadas. Los riesgos asociados con cáncer mamario probablemente no son mayores que el riesgo ajustado según la edad de las mujeres con ovarios intactos. Las pacientes con ausencia de características sexuales secundarias deberían recibir de inicio sólo un tratamiento con estrógenos a dosis bajas que se irá aumentando cada 3 a 6 meses (consulte los capítulos 14 y 15 y véase más adelante en la sección sobre manejo de la menopausia).