CARCINOMA HEPATOCELULAR
En los países occidentales suele ser una
complicación de la cirrosis. _ Las características distintivas en la CT y MRI, así como la
fetoproteína α
sérica alta, pueden evitar la necesidad de una biopsia para
confirmación.
Generalidades
Las neoplasias malignas del higado que se originan en las celulas parenquimatosas
se denominan carcinomas hepatocelulares; aquellas que surgen en las celulas
ductulares se llaman colangiocarcinomas. Los carcinomas hepatocelulares se
acompanan de cirrosis en 80% de los casos.
Las tasas de incidencia han
aumentado con rapidez (el doble desde 1978) en Estados Unidos y otros paises occidentales,
tal vez por la prevalencia creciente de cirrosis por hepatitis C cronica y
hepatopatia grasa no alcoholica. En paises occidentales, los factores de riesgo
para carcinoma hepatocelular en personas con cirrosis conocida son genero
masculino, edad >55 anos (aunque ha habido un aumento en el numero de casos en
sujetos mas jovenes), grupo etnico asiatico o hispano, antecedente en un
familiar de primer grado, sobrepeso, obesidad, diabetes mellitus,
hipotiroidismo (en mujeres), infeccion por HCV, resultado positivo para HBsAg y
anti-HBc, tiempo de protrombina <75% del control, recuento plaquetario bajo
y aumento en la saturacion de transferrina serica. En Africa y la mayor parte
de Asia, la hepatitis B tiene importancia etiologica especial, mientras que en
los paises occidentales y Japon, la hepatitis C (en particular el genotipo 1b y
a veces en combinacion con infeccion “oculta” por HBV) y la cirrosis alcoholica
son los factores de riesgo mas frecuentes. Otras relaciones incluyen
hemocromatosis (y tal vez el estado de portador de C282Y), exposicion a aflatoxina (relacionada con mutacion del gen TP53), deficiencia de antiproteasa-α1 (antitripsina
α1) y tirosinemia. En pacientes con sindrome
metabolico, el carcinoma hepatocelular puede originarse de adenomas hepaticos
en ausencia de cirrosis. La evidencia de una relacion con el uso prolongado de
anticonceptivos orales no es concluyente. Parece que el consumo de cafe y, en los
diabeticos, el uso de estatinas tienen efecto protector.
La va riante fibrolaminar del carcinoma hepatocelular se presenta
en mujeres jovenes y se caracteriza por un cuadro histologico distintivo, ausencia
de factores de riesgo y evolucion indolente. La exposicion a cloruro de vinilo
se relaciona con angiosarcoma hepatico.
_ Manifestaciones
clínicas A. Signos y síntomas Es posible que no se sospeche la presencia de un carcinoma
hepatocelular hasta que se deteriora el estado de un paciente cirrotico que era
estable con anterioridad. Los sintomas relacionados son caquexia, debilidad y
perdida de peso. La aparicion subita de ascitis, que puede ser sanguinolenta,
sugiere trombosis portal o de la vena hepatica por el tumor o hemorragia del
tumor necrotico. La exploracion fisica puede mostrar hepatomegalia sensible, en
ocasiones con una masa palpable. En Africa, la presentacion tipica en pacientes
jovenes es una masa abdominal de expansion rapida. La auscultacion puede
revelar un soplo sobre el tumor o un frote cuando el proceso se extiende a la
superficie del hígado
. B. Datos de laboratorio Las pruebas de laboratorio indican leucocitosis, en oposicion con la
leucopenia observada a menudo en pacientes cirroticos. Es comun la anemia, pero
hasta en un tercio de los pacientes puede ser normal o alto el hematocrito
debido a la elaboracion de eritropoyetina por el tumor. Un dato frecuente es el
aumento subito y sostenido de la fosfatasa alcalina serica en un individuo
antes estable. En una gran parte de los casos en areas endemicas se encuentra HBsAg,
en tanto que en Estados Unidos se observa anti- HCV hasta en 40% de los casos.
La concentracion de fetoproteina α esta elevada hasta en 70% de los sujetos con carcinoma
hepatocelular en paises occidentales (aunque la sensibilidad es menor en personas
de raza negra y la concentracion no se eleva en presencia del carcinoma
hepatocelular fibrolaminar). Sin embargo, a menudo se observan elevaciones
tambien en enfermos con hepatitis cronica. La concentracion serica de
des-gamma-carboxi protrombina se eleva hasta en 90% de los pacientes con
carcinoma hepatocelular, pero tambien puede incrementarse en individuos con
deficiencia de vitamina K, hepatitis cronica y cancer metastasico. La
glucoforma L3 de la fetoproteina α (AFP-L3) esta en estudio y es probable que no sea sensible para el
carcinoma hepatocelular temprano. El estudio citologico del liquido de ascitis rara
vez revela celulas malignas.
C. Imagenología Los estudios de imagen
preferidos para determinar la localizacion y vascularidad del tumor son la CT
helicoidal de fase multiple y la MRI con realce de contraste. En ocasiones es
dificil caracterizar lesiones menores de 2 cm. El reforzamiento de la fase arterial
de la lesion seguido de hipointensidad tardia (“lavado”) es muy especifico de
carcinoma hepatocelular. La ecografia es menos sensible y depende del operador,
pero se utiliza para detectar nodulos hepaticos en personas de alto riesgo. La
ecografia con medio de contraste tiene una sensibilidad y especificidad similar
a la de la CT helicoidal de fase arterial pero, a diferencia de la CT y MRI, no
permite obtener imagenes del higado completo durante la duracion tan corta de
la fase arterial. En algunos casos, la ecografia endoscopica puede ser util. La
PET se encuentra en estudio.
D. Biopsia hepática y
estadificación La biopsia de higado es diagnostica, aunque se corre el riesgo de diseminar
el tumor en el trayecto de la aguja (1 a 3%) y es posible posponerla si los
estudios de imagen y las concentraciones de fetoproteina α son diagnosticos (p. ej., fetoproteina α >200 ng/ml y una lesion en masa hipervascular
>2 cm en imagenes de un higado cirrotico) o se planifica una reseccion
quirurgica. La estadificacion basada en la clasificacion TNM incluye las
definiciones siguientes: T0: no existen pruebas de tumor primario; T1:
neoplasia solitaria sin invasion vascular; T2: tumor solitario con invasion vascular
o multiples tumores, ninguno mayor de 5 cm; T3: multiples tumores de mas de 5
cm o un tumor que incluye una rama mayor de la vena porta o hepatica; y T4:
tumores que invaden de manera directa organos contiguos ademas de la vesicula biliar
o con perforacion del peritoneo visceral. Por ejemplo, el sistema BCLC (Barcelona
Clinic Liver Cancer) de estadificacion incluye la etapa
Child-Turcotte-Pugh, etapa del tumor y funcion hepatica, y ofrece la ventaja de
reunir la etapa total con las modalidades terapeuticas preferidas y una
estimacion de la esperanza de vida.
_ Detección y prevención En pacientes con hepatitis B cronica o cirrosis causada por HCV o
alcohol, se recomienda la vigilancia del desarrollo del carcinoma hepatocelular.
Aunque la medida estandar es la prueba de fetoproteina α y la ecografia cada seis meses, se ha
cuestionado el valor de la deteccion con fetoproteina α por su baja sensibilidad. La CT y la MRI se
consideran demasiado costosas para la deteccion, pero la sensibilidad de la
ecografia para detectar el carcinoma hepatocelular temprano es de solo 63%. El
riesgo de carcinoma hepatocelular en un paciente con cirrosis es de 3 a 5% por ano.
El diagnostico de carcinoma hepatocelular se establece (sin necesidad de
biopsia) para lesiones >2 cm cuando se demuestra el aumento caracteristico
en la vascularidad arterial tanto en la CT helicoidal como en la MRI (o en
alguna de las dos si la concentracion de fetoproteina α serica es >200 mg/L). En una poblacion de
enfermos con cirrosis, mas del 60% de los nodulos <2 cm de diametro
detectados en una ecografia de deteccion resultaron ser carcinoma
hepatocelular. Los programas masivos de vacunacion contra HBV en paises en
desarrollo estan en proceso de reducir las tasas de esta neoplasia. El
tratamiento exitoso de la hepatitis C en sujetos con cirrosis disminuye el
riesgo subsiguiente de carcinoma hepatocelular.
_ Tratamiento La reseccion quirurgica de carcinomas hepatocelulares solitarios puede
producir la curacion, si se conserva la funcion hepatica (clase Child A, tal
vez B) y no existe trombosis de la vena porta. En algunos casos se ha
practicado reseccion laparoscopica del higado. El tratamiento de la hepatitis
viral cronica subyacente, quimioterapia adyuvante y la inmunoterapia adaptativa
pueden en ocasiones disminuir las tasas de recurrencia posquirurgica. Puede ser
apropiado el trasplante de higado en tumores pequenos no resecables en
individuos con cirrosis avanzada, con tasas pu blicadas de supervivencia a cinco
anos hasta de 75%. La supervivencia sin recurrencia puede ser mejor con el
trasplante de higado respecto de la reseccion en pacientes con cirrosis bien
compensada y tumores pequenos (un tumor <5 cm o tres o menos tumoraciones, cada
una <3 cm de diametro [criterios de Milan]). Los pacientes con carcinoma
hepatocelular en etapa 2 reciben 22 puntos adicionales en la calificacion del Model
for End-Stage Liver Disease (MELD) (cap. 16), lo que incrementa en grado
considerable su probabilidad de someterse a un trasplante. Sin embargo, con
frecuencia no es practico el trasplante de higado por la escasez de organos
donados, y en estos casos puede considerarse el trasplante de higado de donante
vivo. Los pacientes con tumores mas grandes (3 a 5 cm), fetoproteina α serica ≥455 ng/ml o puntuacion de MELD ≥20
tienen una supervivencia muy reducida despues del trasplante. No esta
demostrado que el octreotido de accion prolongada, la quimioterapia y el
tratamiento hormonal con tamoxifen prolonguen la supervivencia, pero la
quimioembolizacion arterial transcateter, la quimioinfusion arterial
transcateter y la radioembolizacion transarterial a traves de la arteria
hepatica son paliativas y pueden prolongar la supervivencia en pacientes con un
tumor grande o multifocal en ausencia de diseminacion extrahepatica. La
quimioinfusion arterial transcateter y la radioembolizacion transarterial son
adecuadas para pacientes con trombosis de la vena porta. La inyeccion de
alcohol absoluto, la ablacion con radiofrecuencia, la crioterapia o la ablacion
con microonda de tumores pequenos (<2 cm) pueden prolongar la supervivencia
en individuos que no son elegibles para reseccion; tales intervenciones sirven
de “puente” para el trasplante de higado. La ablacion con radiofrecuencia es
superior a la inyeccion de alcohol en los tumores mayores de 2 cm de diametro y
se puede realizar despues de quimioembolizacion arterial transcateter en
algunos casos. El sorafenib (inhibidor oral de multicinasa, cinasa Raf, VEGF y
receptores de factor de crecimiento derivado de plaquetas [y otros]) prolonga
la supervivencia promedio, ademas del intervalo hasta observar deterioro
radiografico a los tres meses en los pacientes con carcinoma hepatocelular
avanzado. En estos sujetos, el tratamiento tradicional es el sorafenib. Se
encuentran en estudio nuevas tecnicas de quimioterapia y radiacion (“radioembolizacion”),
las estrategias biologicas novedosas (p. ej., bortezomib, un inhibidor del
proteasoma; agentes antiangiogenesis; otros inhibidores de la senalizacion de
factores de crecimiento; terapia genica) y las estrategias multimodales. Para
sujetos en los que la enfermedad progresa a pesar del tratamiento, o que se presentan
con tumores avanzados, con invasion vascular o diseminacion extrahepatica, son
esenciales los esfuerzos meticulosos para la atencion paliativa (cap. 5). Es
posible que estos pacientes presenten dolor intenso por la expansion de la
capsula hepatica por el tumor y requieren esfuerzos concertados para el
tratamiento del dolor que incluyen uso de opioides _
Pronóstico En Estados Unidos, las tasas de supervivencia general a uno y cinco
anos para pacientes con carcinoma hepatocelular son 23 y 5%, respectivamente.
Las tasas de supervivencia a cinco anos se elevan a 56% para los sujetos con
enfermedad localizada resecable (T1, T2, algunos T3 y T4M; N0, M0), pero es
nula para los enfermos con tumor localizado imposible de extirpar o en etapa avanzada.
Contrario a la opinion habitual, la variante fibrolaminar no tiene mejor
pronostico que el carcinoma hepatocelular convencional sin cirrosis. _ Cuándo referir Todos los pacientes con
carcinoma hepatocelular deben referirse con un especialista.
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