SÍNDROME DE
ZOLLINGER-ELLISON (ZES)
La enfermedad ulcerosa grave
generada por hipersecrecion de acido gastrico a causa de liberacion no regulada
de gastrina a partir de un tumor endocrino de celulas distintas de las
(gastrinoma) define los componentes del ZES. Inicialmente esta enfermedad se
considero una ulceracion aguda y resistente en la que la gastrectomia total
proporcionaba la unica posibilidad de supervivencia a largo plazo. Hoy dia, el
ZES se puede curar mediante reseccion quirurgica hasta en 30% de los pacientes.
EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de ZES
varia entre 0.1 y 1% de los individuos que presentan ulcera peptica. Los
varones lo sufren con mayor frecuencia que las mujeres y la mayoria de los
pacientes se diagnostica entre los 30 y 50 anos de edad. Los gastrinomas se
clasifican como tumores esporadicos (los mas frecuentes) y vinculados con
neoplasia endocrina multiple (MEN, multiple endocrine neoplasia) de tipo
I (vease mas adelante). La disponibilidad y las aplicaciones de los PPI han
reducido el numero de pacientes que es enviado para una valoracion por posible
gastrinoma, los retrasos en el diagnostico y un incremento de diagnosticos
positivos falsos de ZES.
FISIOPATOLOGÍA
La hipergastrinemia que se
origina a partir de un tumor autonomo es la causa de las manifestaciones
clinicas del ZES. La gastrina estimula la secrecion de acido mediante los
receptores de gastrina presentes en las celulas parietales, lo cual origina la
induccion de la liberacion de histamina de las celulas enterocromafines. La
gastrina tambien tiene una accion trofica sobre las celulas epiteliales
gastricas. La hipergastrinemia de larga duracion provoca un notable incremento
de la secrecion de acido gastrico tanto por estimulacion de las celulas
parietales como por aumento de su masa celular. La elevacion de la secrecion de
acido gastrico da lugar a ulcera peptica, esofagitis erosiva y diarrea.
DISTRIBUCIÓN DEL TUMOR
Los primeros estudios
sugerian que la mayoria de los gastrinomas se producia en el pancreas, pero una
cantidad notable de lesiones es extrapancreatica. Alrededor de 80% de estos
tumores se encuentra dentro del hipotetico triangulo de los gastrinomas
(confluencia de los conductos cistico y coledoco por arriba, union de la
segunda con la tercera porciones del duodeno por abajo y union del cuello y el
cuerpo del pancreas medialmente). Los tumores duodenales constituyen las
lesiones no pancreaticas mas frecuentes; entre 50 y 75% de los gastrinomas se
encuentra en esa zona. Los tumores duodenales son pequenos, de lento
crecimiento y tienen menos probabilidad de causar metastasis que las lesiones
pancreaticas. Otras localizaciones extrapancreaticas menos habituales son
estomago, huesos, ovarios, corazon, higado y ganglios linfaticos. Mas de 60% de
los tumores se consideran malignos y 30 a 50% de los enfermos presenta
multiples lesiones o enfermedad metastasica en el momento del diagnostico.
Desde el punto de vista histologico, las celulas productoras de gastrina estan
bien diferenciadas y expresan marcadores tipicos de las neoplasias endocrinas
(cromogranina, enolasa neuroespecifica).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La hipersecrecion de acido
gastrico causa los signos y los sintomas que se observan en los pacientes con
ZES. La ulcera peptica es la manifestacion clinica mas frecuente y ocurre en
>90% de los sujetos con gastrinoma.
La presentacion inicial y la localizacion de
la ulcera (bulbo duodenal) pueden ser indistinguibles de las propias de la
ulcera peptica comun.
Las situaciones clinicas que
deben hacer sospechar la presencia de un gastrinoma son las ulceras de
ubicaciones insolitas (segunda parte del duodeno y mas abajo), las resistentes
al tratamiento medico habitual, las que recurren despues de una intervencion
quirurgica reductora de la secrecion acida, las que presentan complicaciones
evidentes (hemorragia, obstruccion y perforacion) o las que ocurren en ausencia
de H. pylori o ingestion de NSAID. Hay sintomas de origen esofagico
hasta en 66% de los pacientes con ZES, con un espectro que varia entre la
esofagitis leve y la ulceracion manifiesta con estenosis y mucosa de Barrett.
La diarrea es la siguiente manifestacion
clinica mas habitual y aparece hasta en 50% de los pacientes; aunque a menudo
esta se vincula con ulcera peptica, puede presentarse tambien de manera
independiente. La causa de la diarrea es multifactorial y consecuencia de la notable
sobrecarga de volumen del intestino delgado, la inactivacion de las enzimas
pancreaticas por el acido y la lesion de la superficie del epitelio intestinal
por el acido.
La lesion epitelial puede
provocar mala digestion y malabsorcion leves de nutrimentos. La diarrea tiene tambien
un componente secretor producido por el efecto estimulador directo de la
gastrina sobre los enterocitos o por la secrecion concomitante de otras
hormonas por el tumor, como el peptido intestinal vasoactivo. Los gastrinomas
surgen en presencia del sindrome MEN I (caps. 350 y 351) en ~25% de los pacientes.
Este trastorno autosomico dominante afecta
principalmente tres organos: glandulas paratiroides (80 a 90%), pancreas (40 a
80%) e hipofisis (30 a 60%). El defecto genetico en el MEN I esta situado en el
brazo largo del cromosoma 11 (11q11-q13). Dado el efecto estimulador del calcio
sobre la secrecion de gastrina, el hiperparatiroidismo y la hipercalcemia que
se observan en los pacientes con MEN I pueden tener un efecto directo sobre la
ulcera peptica.
La curacion de la
hipercalcemia mediante la paratiroidectomia reduce los valores de gastrina y la
secrecion de acido gastrico en los pacientes con gastrinoma. Otra
caracteristica diferencial de los individuos con ZES y MEN I es la mayor
incidencia de tumores carcinoides gastricos (en comparacion con los enfermos
que tienen gastrinomas esporadicos).
Los gastrinomas tienden a ser mas pequenos,
multiples y localizados en las paredes del duodeno con mayor frecuencia que en
los enfermos con ZES esporadico. El establecimiento del diagnostico de MEN I es
esencial no solo desde el punto de vista de proporcionar consejo genetico al
paciente y su familia, sino tambien para recomendar un tratamiento quirurgico
apropiado.
DIAGNÓSTICO
En la valoracion de un
paciente con sospecha de ZES, el primer paso es obtener la concentracion de
gastrina en ayuno. En el cuadro 293-7, se muestra una lista de las posibles
situaciones clinicas en las cuales debe sospecharse este diagnostico.
Las concentraciones de gastrina
en ayuno suelen ser <150 pg/ml. Prac
ticamente todos los individuos con
gastrinoma tienen un valor de gastrina >150 a 200 pg/ml.
Es necesario repetir la
determinacion de la gastrina en ayuno para confirmar la sospecha clínica Ulceras multiples Ulceras en sitios poco comunes; cuadro
que se acompana de esofagitis intensa; ulceras resistentes al tratamiento, con
recurrencias frecuentes; en caso de no ingerir NSAID o tener infeccion por H.
pylori Individuos con ulceras en espera de una intervencion quirurgica Antecedente
familiar extenso de ulceropatia peptica Lapso despues de operar una ulcera
recurrente Hiperclorhidria basal Diarrea o esteatorrea no explicada Hipercalcemia
Antecedente familiar de tumor de islotes pancreaticos, hipofisis o paratiroides
Pliegues gastricos o duodenales prominentes Diversos trastornos pueden aumentar
la gastrina en el sujeto en ayuno: hipoclorhidria o aclorhidria gastrica (las
mas frecuentes) con anemia perniciosa o sin ella; retencion en el antro
gastrico; hiperplasia de celulas G; obstruccion pilorica; insuficiencia renal;
obstruccion masiva del yeyuno-ileon y trastornos, como artritis reumatoide,
vitiligo, diabetes mellitus y feocromocitoma.
El acido gastrico inhibe por retroalimentacion
la liberacion de gastrina. Por tanto, un descenso en la sintesis de acido hara
que la via inhibidora de retroalimentacion no funcione, lo cual da lugar a una
hipergastrinemia neta. De este modo, las concentraciones de gastrina estaran
elevadas en pacientes que toman farmacos antisecretores para el tratamiento de
la ulcera peptica y la dispepsia. La infeccion por H. pylori tambien
puede generar hipergastrinemia. Concentraciones de gastrina 10 veces por arriba
de lo normal sugieren fuertemente el diagnostico de sindrome de Zollinger-Ellison,
pero casi 66% de los pacientes tiene concentraciones de gastrina en ayuno que
se superponen con los valores encontrados en trastornos comunes mencionados
antes. El siguiente paso en el diagnostico bioquimico del gastrinoma es valorar
la secrecion de acido. Si se observa un decremento de esta no es necesario
hacer nada mas. Por el contrario, una concentracion normal o elevada de acido
implica la necesidad de pruebas adicionales. Hasta 12% de los sujetos con
ulcera peptica comun presentara niveles comparables de secrecion acida.
Una relacion
BAO/MAO >0.6 es muy sugerente de ZES, mientras que la relacion <0.6 no
excluye el diagnostico. No se distribuye ya la pentagastrina en Estados Unidos,
de modo que es casi imposible medir la MAO. Se ha perfeccionado un metodo
endoscopico para cuantificar la produccion de acido gastrico, pero necesita una
validacion adicional. Si no se cuenta con alguna tecnica para medir la
secrecion de acido gastrico, el pH basal ≥3 del estomago descarta practicamente
la presencia de un gastrinoma. Las pruebas de induccion de gastrina se han
creado para intentar distinguir las diferentes causas de hipergastrinemia y son
utiles sobre todo en los pacientes con estudios secretores de acido
indeterminados.
Estas pruebas son la de estimulacion de
secretina y el estudio de infusion de calcio. La prueba de induccion de
gastrina mas sensible y especifica para el diagnostico del gastrinoma es el
estudio de secretina. Un incremento de la gastrina ≥120 pg en los 15 min
siguientes a la inyeccion de secretina tiene susceptibilidad y especificidad >90%
para el ZES. La hipoclorhidria o la aclorhidria inducidas por PPI generan una
prueba de secretina positiva falsa, por lo cual es importante interrumpir este
farmaco una semana antes de efectuar la prueba. El estudio con calcio es menos
sensible y especifico que la prueba de secretina, ademas de que es mas
engorroso y tiene mas probabilidades de causar efectos adversos, por lo cual se
utiliza rara vez cuando las manifestaciones clinicas del paciente indican ZES, pero
el resultado de la prueba de secretina es dudoso.
LOCALIZACIÓN DEL TUMOR
de imagen en un esfuerzo por
mejorar la capacidad de deteccion del tumor (cuadro 293-8). La amplia gama de
susceptibilidades se debe a las variables tasas de exito alcanzadas por los
diferentes grupos de investigadores. La ecografia endoscopica (EUS, endoscopic
ultrasound) permite obtener imagenes del pancreas con gran resolucion
(<5 mm). Esta modalidad es de particular utilidad para excluir neoplasias
pequenas en el pancreas y para valorar la presencia de ganglios linfaticos
circundantes, asi como afeccion vascular, pero no es muy sensible para
encontrar lesiones duodenales. Diversos tipos de tumores endocrinos expresan
receptores de superficie para la somatostatina. Esto permite ubicar a los
gastrinomas al medir la captacion de un analogo estable de la somatostatina, el
111Inpentreotido, que tiene susceptibilidad y especificidad >85%.
TRATAMIENTO: SÍNDROME DE
ZOLLINGER-ELLISON
El tratamiento de los
tumores endocrinos funcionales esta dirigido al alivio de los signos y los
sintomas relacionados con la sobreproduccion hormonal, a la reseccion curativa
del tumor y a intentar el control del crecimiento de la enfermedad metastasica.
Los PPI son el tratamiento preferido y han disminuido la necesidad de
gastrectomia total. Al inicio, las dosis de PPI tienden a ser mas altas que las
utilizadas para el tratamiento del reflujo gastroesofagico o la ulcera peptica.
La dosis inicial de omeprazol o lansoprazol debe encontrarse en el limite de 60
mg en dosis divididas en un periodo de 24 h. La dosificacion puede ajustarse
para lograr una BAO <10 meq/h (durante los efectos farmacologicos) en
pacientes no sometidos a intervencion quirurgica y <5 meq/h en individuos
que han sido objeto con anterioridad de cirugia para disminuir la produccion de
acido. Los analogos de la somatostatina tienen efectos inhibidores sobre la
liberacion de gastrina en tumores que poseen receptores e inhiben la secrecion
de acido gastrico en cierta medida, pero los PPI tienen la ventaja de reducir
la actividad de las celulas parietales en un menor grado. Pese a esto, el
octreotido puede considerarse como tratamiento auxiliar a los PPI en pacientes
con tumores que expresan receptores de somatostatina y tienen sintomas
acidopepticos de dificil control con dosis altas de inhibidores de la bomba de
protones. El proposito final de la intervencion quirurgica es lograr la
curacion definitiva. Al conocer mejor la distribucion del tumor, se han
obtenido tasas inmediatas de curacion hasta de 60% con intervalos sin cancer
incluso de 34% en algunos sujetos con gastrinoma sometidos a cirugia. El
resultado positivo depende en gran parte de la experiencia del equipo
quirurgico que trata estos tumores infrecuentes. El tratamiento quirurgico del
gastrinoma en los enfermos con MEN I sigue siendo controversial por la
dificultad para eliminar el tumor en estos pacientes. A diferencia de los
resultados posoperatorios alentadores observados en los individuos con la
variedad esporadica, solo 6% de los pacient
es con MEN I carece de este tumor
cinco anos despues de la intervencion quirurgica. Algunos grupos sugieren
llevar a cabo la cirugia unicamente cuando se demuestra la presencia de una
lesion no metastasica y claramente identificable por medio de los
TRATAMIENTO: SÍNDROME DE ZOLLINGER-ELLISON
El tratamiento de los
tumores endocrinos funcionales esta dirigido al alivio de los signos y los
sintomas relacionados con la sobreproduccion hormonal, a la reseccion curativa
del tumor y a intentar el control del crecimiento de la enfermedad metastasica.
Los PPI son el tratamiento preferido y han disminuido la necesidad de
gastrectomia total. Al inicio, las dosis de PPI tienden a ser mas altas que las
utilizadas para el tratamiento del reflujo gastroesofagico o la ulcera peptica.
La dosis inicial de omeprazol o lansoprazol debe encontrarse en el limite de 60
mg en dosis divididas en un periodo de 24 h. La dosificacion puede ajustarse
para lograr una BAO <10 meq/h (durante los efectos farmacologicos) en
pacientes no sometidos a intervencion quirurgica y <5 meq/h en individuos
que han sido objeto con anterioridad de cirugia para disminuir la produccion de
acido. Los analogos de la somatostatina tienen efectos inhibidores sobre la
liberacion de gastrina en tumores que poseen receptores e inhiben la secrecion
de acido gastrico en cierta medida, pero los PPI tienen la ventaja de reducir
la actividad de las celulas parietales en un menor grado. Pese a esto, el
octreotido puede considerarse como tratamiento auxiliar a los PPI en pacientes
con tumores que expresan receptores de somatostatina y tienen sintomas
acidopepticos de dificil control con dosis altas de inhibidores de la bomba de
protones. El proposito final de la intervencion quirurgica es lograr la
curacion definitiva. Al conocer mejor la distribucion del tumor, se han
obtenido tasas inmediatas de curacion hasta de 60% con intervalos sin cancer
incluso de 34% en algunos sujetos con gastrinoma sometidos a cirugia. El
resultado positivo depende en gran parte de la experiencia del equipo
quirurgico que trata estos tumores infrecuentes. El tratamiento quirurgico del
gastrinoma en los enfermos con MEN I sigue siendo controversial por la
dificultad para eliminar el tumor en estos pacientes. A diferencia de los
resultados posoperatorios alentadores observados en los individuos con la
variedad esporadica, solo 6% de los pacientes con MEN I carece de este tumor
cinco anos despues de la intervencion quirurgica. Algunos grupos sugieren
llevar a cabo la cirugia unicamente cuando se demuestra la presencia de una
lesion no metastasica y claramente identificable por medio de los
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