2015/08/20

SÍNDROME DE ZOLLINGER-ELLISON (ZES)

SÍNDROME DE ZOLLINGER-ELLISON (ZES)
 La enfermedad ulcerosa grave generada por hipersecrecion de acido gastrico a causa de liberacion no regulada de gastrina a partir de un tumor endocrino de celulas distintas de las (gastrinoma) define los componentes del ZES. Inicialmente esta enfermedad se considero una ulceracion aguda y resistente en la que la gastrectomia total proporcionaba la unica posibilidad de supervivencia a largo plazo. Hoy dia, el ZES se puede curar mediante reseccion quirurgica hasta en 30% de los pacientes.
 EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de ZES varia entre 0.1 y 1% de los individuos que presentan ulcera peptica. Los varones lo sufren con mayor frecuencia que las mujeres y la mayoria de los pacientes se diagnostica entre los 30 y 50 anos de edad. Los gastrinomas se clasifican como tumores esporadicos (los mas frecuentes) y vinculados con neoplasia endocrina multiple (MEN, multiple endocrine neoplasia) de tipo I (vease mas adelante). La disponibilidad y las aplicaciones de los PPI han reducido el numero de pacientes que es enviado para una valoracion por posible gastrinoma, los retrasos en el diagnostico y un incremento de diagnosticos positivos falsos de ZES.
 FISIOPATOLOGÍA
 La hipergastrinemia que se origina a partir de un tumor autonomo es la causa de las manifestaciones clinicas del ZES. La gastrina estimula la secrecion de acido mediante los receptores de gastrina presentes en las celulas parietales, lo cual origina la induccion de la liberacion de histamina de las celulas enterocromafines. La gastrina tambien tiene una accion trofica sobre las celulas epiteliales gastricas. La hipergastrinemia de larga duracion provoca un notable incremento de la secrecion de acido gastrico tanto por estimulacion de las celulas parietales como por aumento de su masa celular. La elevacion de la secrecion de acido gastrico da lugar a ulcera peptica, esofagitis erosiva y diarrea.
 DISTRIBUCIÓN DEL TUMOR
 Los primeros estudios sugerian que la mayoria de los gastrinomas se producia en el pancreas, pero una cantidad notable de lesiones es extrapancreatica. Alrededor de 80% de estos tumores se encuentra dentro del hipotetico triangulo de los gastrinomas (confluencia de los conductos cistico y coledoco por arriba, union de la segunda con la tercera porciones del duodeno por abajo y union del cuello y el cuerpo del pancreas medialmente). Los tumores duodenales constituyen las lesiones no pancreaticas mas frecuentes; entre 50 y 75% de los gastrinomas se encuentra en esa zona. Los tumores duodenales son pequenos, de lento crecimiento y tienen menos probabilidad de causar metastasis que las lesiones pancreaticas. Otras localizaciones extrapancreaticas menos habituales son estomago, huesos, ovarios, corazon, higado y ganglios linfaticos. Mas de 60% de los tumores se consideran malignos y 30 a 50% de los enfermos presenta multiples lesiones o enfermedad metastasica en el momento del diagnostico. Desde el punto de vista histologico, las celulas productoras de gastrina estan bien diferenciadas y expresan marcadores tipicos de las neoplasias endocrinas (cromogranina, enolasa neuroespecifica).
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La hipersecrecion de acido gastrico causa los signos y los sintomas que se observan en los pacientes con ZES. La ulcera peptica es la manifestacion clinica mas frecuente y ocurre en >90% de los sujetos con gastrinoma.
 La presentacion inicial y la localizacion de la ulcera (bulbo duodenal) pueden ser indistinguibles de las propias de la ulcera peptica comun.
Las situaciones clinicas que deben hacer sospechar la presencia de un gastrinoma son las ulceras de ubicaciones insolitas (segunda parte del duodeno y mas abajo), las resistentes al tratamiento medico habitual, las que recurren despues de una intervencion quirurgica reductora de la secrecion acida, las que presentan complicaciones evidentes (hemorragia, obstruccion y perforacion) o las que ocurren en ausencia de H. pylori o ingestion de NSAID. Hay sintomas de origen esofagico hasta en 66% de los pacientes con ZES, con un espectro que varia entre la esofagitis leve y la ulceracion manifiesta con estenosis y mucosa de Barrett.
 La diarrea es la siguiente manifestacion clinica mas habitual y aparece hasta en 50% de los pacientes; aunque a menudo esta se vincula con ulcera peptica, puede presentarse tambien de manera independiente. La causa de la diarrea es multifactorial y consecuencia de la notable sobrecarga de volumen del intestino delgado, la inactivacion de las enzimas pancreaticas por el acido y la lesion de la superficie del epitelio intestinal por el acido.
La lesion epitelial puede provocar mala digestion y malabsorcion leves de nutrimentos. La diarrea tiene tambien un componente secretor producido por el efecto estimulador directo de la gastrina sobre los enterocitos o por la secrecion concomitante de otras hormonas por el tumor, como el peptido intestinal vasoactivo. Los gastrinomas surgen en presencia del sindrome MEN I (caps. 350 y 351) en ~25% de los pacientes.
 Este trastorno autosomico dominante afecta principalmente tres organos: glandulas paratiroides (80 a 90%), pancreas (40 a 80%) e hipofisis (30 a 60%). El defecto genetico en el MEN I esta situado en el brazo largo del cromosoma 11 (11q11-q13). Dado el efecto estimulador del calcio sobre la secrecion de gastrina, el hiperparatiroidismo y la hipercalcemia que se observan en los pacientes con MEN I pueden tener un efecto directo sobre la ulcera peptica.
La curacion de la hipercalcemia mediante la paratiroidectomia reduce los valores de gastrina y la secrecion de acido gastrico en los pacientes con gastrinoma. Otra caracteristica diferencial de los individuos con ZES y MEN I es la mayor incidencia de tumores carcinoides gastricos (en comparacion con los enfermos que tienen gastrinomas esporadicos).
 Los gastrinomas tienden a ser mas pequenos, multiples y localizados en las paredes del duodeno con mayor frecuencia que en los enfermos con ZES esporadico. El establecimiento del diagnostico de MEN I es esencial no solo desde el punto de vista de proporcionar consejo genetico al paciente y su familia, sino tambien para recomendar un tratamiento quirurgico apropiado.
 DIAGNÓSTICO
 En la valoracion de un paciente con sospecha de ZES, el primer paso es obtener la concentracion de gastrina en ayuno. En el cuadro 293-7, se muestra una lista de las posibles situaciones clinicas en las cuales debe sospecharse este diagnostico.
Las concentraciones de gastrina en ayuno suelen ser <150 pg/ml. Prac ticamente todos los individuos con gastrinoma tienen un valor de gastrina >150 a 200 pg/ml.
Es necesario repetir la determinacion de la gastrina en ayuno para confirmar la sospecha clínica Ulceras multiples Ulceras en sitios poco comunes; cuadro que se acompana de esofagitis intensa; ulceras resistentes al tratamiento, con recurrencias frecuentes; en caso de no ingerir NSAID o tener infeccion por H. pylori Individuos con ulceras en espera de una intervencion quirurgica Antecedente familiar extenso de ulceropatia peptica Lapso despues de operar una ulcera recurrente Hiperclorhidria basal Diarrea o esteatorrea no explicada Hipercalcemia Antecedente familiar de tumor de islotes pancreaticos, hipofisis o paratiroides Pliegues gastricos o duodenales prominentes Diversos trastornos pueden aumentar la gastrina en el sujeto en ayuno: hipoclorhidria o aclorhidria gastrica (las mas frecuentes) con anemia perniciosa o sin ella; retencion en el antro gastrico; hiperplasia de celulas G; obstruccion pilorica; insuficiencia renal; obstruccion masiva del yeyuno-ileon y trastornos, como artritis reumatoide, vitiligo, diabetes mellitus y feocromocitoma.
 El acido gastrico inhibe por retroalimentacion la liberacion de gastrina. Por tanto, un descenso en la sintesis de acido hara que la via inhibidora de retroalimentacion no funcione, lo cual da lugar a una hipergastrinemia neta. De este modo, las concentraciones de gastrina estaran elevadas en pacientes que toman farmacos antisecretores para el tratamiento de la ulcera peptica y la dispepsia. La infeccion por H. pylori tambien puede generar hipergastrinemia. Concentraciones de gastrina 10 veces por arriba de lo normal sugieren fuertemente el diagnostico de sindrome de Zollinger-Ellison, pero casi 66% de los pacientes tiene concentraciones de gastrina en ayuno que se superponen con los valores encontrados en trastornos comunes mencionados antes. El siguiente paso en el diagnostico bioquimico del gastrinoma es valorar la secrecion de acido. Si se observa un decremento de esta no es necesario hacer nada mas. Por el contrario, una concentracion normal o elevada de acido implica la necesidad de pruebas adicionales. Hasta 12% de los sujetos con ulcera peptica comun presentara niveles comparables de secrecion acida.
Una relacion BAO/MAO >0.6 es muy sugerente de ZES, mientras que la relacion <0.6 no excluye el diagnostico. No se distribuye ya la pentagastrina en Estados Unidos, de modo que es casi imposible medir la MAO. Se ha perfeccionado un metodo endoscopico para cuantificar la produccion de acido gastrico, pero necesita una validacion adicional. Si no se cuenta con alguna tecnica para medir la secrecion de acido gastrico, el pH basal ≥3 del estomago descarta practicamente la presencia de un gastrinoma. Las pruebas de induccion de gastrina se han creado para intentar distinguir las diferentes causas de hipergastrinemia y son utiles sobre todo en los pacientes con estudios secretores de acido indeterminados.
 Estas pruebas son la de estimulacion de secretina y el estudio de infusion de calcio. La prueba de induccion de gastrina mas sensible y especifica para el diagnostico del gastrinoma es el estudio de secretina. Un incremento de la gastrina ≥120 pg en los 15 min siguientes a la inyeccion de secretina tiene susceptibilidad y especificidad >90% para el ZES. La hipoclorhidria o la aclorhidria inducidas por PPI generan una prueba de secretina positiva falsa, por lo cual es importante interrumpir este farmaco una semana antes de efectuar la prueba. El estudio con calcio es menos sensible y especifico que la prueba de secretina, ademas de que es mas engorroso y tiene mas probabilidades de causar efectos adversos, por lo cual se utiliza rara vez cuando las manifestaciones clinicas del paciente indican ZES, pero el resultado de la prueba de secretina es dudoso.
LOCALIZACIÓN DEL TUMOR
de imagen en un esfuerzo por mejorar la capacidad de deteccion del tumor (cuadro 293-8). La amplia gama de susceptibilidades se debe a las variables tasas de exito alcanzadas por los diferentes grupos de investigadores. La ecografia endoscopica (EUS, endoscopic ultrasound) permite obtener imagenes del pancreas con gran resolucion (<5 mm). Esta modalidad es de particular utilidad para excluir neoplasias pequenas en el pancreas y para valorar la presencia de ganglios linfaticos circundantes, asi como afeccion vascular, pero no es muy sensible para encontrar lesiones duodenales. Diversos tipos de tumores endocrinos expresan receptores de superficie para la somatostatina. Esto permite ubicar a los gastrinomas al medir la captacion de un analogo estable de la somatostatina, el 111Inpentreotido, que tiene susceptibilidad y especificidad >85%.
TRATAMIENTO: SÍNDROME DE ZOLLINGER-ELLISON
El tratamiento de los tumores endocrinos funcionales esta dirigido al alivio de los signos y los sintomas relacionados con la sobreproduccion hormonal, a la reseccion curativa del tumor y a intentar el control del crecimiento de la enfermedad metastasica. Los PPI son el tratamiento preferido y han disminuido la necesidad de gastrectomia total. Al inicio, las dosis de PPI tienden a ser mas altas que las utilizadas para el tratamiento del reflujo gastroesofagico o la ulcera peptica. La dosis inicial de omeprazol o lansoprazol debe encontrarse en el limite de 60 mg en dosis divididas en un periodo de 24 h. La dosificacion puede ajustarse para lograr una BAO <10 meq/h (durante los efectos farmacologicos) en pacientes no sometidos a intervencion quirurgica y <5 meq/h en individuos que han sido objeto con anterioridad de cirugia para disminuir la produccion de acido. Los analogos de la somatostatina tienen efectos inhibidores sobre la liberacion de gastrina en tumores que poseen receptores e inhiben la secrecion de acido gastrico en cierta medida, pero los PPI tienen la ventaja de reducir la actividad de las celulas parietales en un menor grado. Pese a esto, el octreotido puede considerarse como tratamiento auxiliar a los PPI en pacientes con tumores que expresan receptores de somatostatina y tienen sintomas acidopepticos de dificil control con dosis altas de inhibidores de la bomba de protones. El proposito final de la intervencion quirurgica es lograr la curacion definitiva. Al conocer mejor la distribucion del tumor, se han obtenido tasas inmediatas de curacion hasta de 60% con intervalos sin cancer incluso de 34% en algunos sujetos con gastrinoma sometidos a cirugia. El resultado positivo depende en gran parte de la experiencia del equipo quirurgico que trata estos tumores infrecuentes. El tratamiento quirurgico del gastrinoma en los enfermos con MEN I sigue siendo controversial por la dificultad para eliminar el tumor en estos pacientes. A diferencia de los resultados posoperatorios alentadores observados en los individuos con la variedad esporadica, solo 6% de los pacient es con MEN I carece de este tumor cinco anos despues de la intervencion quirurgica. Algunos grupos sugieren llevar a cabo la cirugia unicamente cuando se demuestra la presencia de una lesion no metastasica y claramente identificable por medio de los
 TRATAMIENTO: SÍNDROME DE ZOLLINGER-ELLISON

 El tratamiento de los tumores endocrinos funcionales esta dirigido al alivio de los signos y los sintomas relacionados con la sobreproduccion hormonal, a la reseccion curativa del tumor y a intentar el control del crecimiento de la enfermedad metastasica. Los PPI son el tratamiento preferido y han disminuido la necesidad de gastrectomia total. Al inicio, las dosis de PPI tienden a ser mas altas que las utilizadas para el tratamiento del reflujo gastroesofagico o la ulcera peptica. La dosis inicial de omeprazol o lansoprazol debe encontrarse en el limite de 60 mg en dosis divididas en un periodo de 24 h. La dosificacion puede ajustarse para lograr una BAO <10 meq/h (durante los efectos farmacologicos) en pacientes no sometidos a intervencion quirurgica y <5 meq/h en individuos que han sido objeto con anterioridad de cirugia para disminuir la produccion de acido. Los analogos de la somatostatina tienen efectos inhibidores sobre la liberacion de gastrina en tumores que poseen receptores e inhiben la secrecion de acido gastrico en cierta medida, pero los PPI tienen la ventaja de reducir la actividad de las celulas parietales en un menor grado. Pese a esto, el octreotido puede considerarse como tratamiento auxiliar a los PPI en pacientes con tumores que expresan receptores de somatostatina y tienen sintomas acidopepticos de dificil control con dosis altas de inhibidores de la bomba de protones. El proposito final de la intervencion quirurgica es lograr la curacion definitiva. Al conocer mejor la distribucion del tumor, se han obtenido tasas inmediatas de curacion hasta de 60% con intervalos sin cancer incluso de 34% en algunos sujetos con gastrinoma sometidos a cirugia. El resultado positivo depende en gran parte de la experiencia del equipo quirurgico que trata estos tumores infrecuentes. El tratamiento quirurgico del gastrinoma en los enfermos con MEN I sigue siendo controversial por la dificultad para eliminar el tumor en estos pacientes. A diferencia de los resultados posoperatorios alentadores observados en los individuos con la variedad esporadica, solo 6% de los pacientes con MEN I carece de este tumor cinco anos despues de la intervencion quirurgica. Algunos grupos sugieren llevar a cabo la cirugia unicamente cuando se demuestra la presencia de una lesion no metastasica y claramente identificable por medio de los  

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