INFECCIONES EN EL PACIENTE INMUNODEPRIMIDO

INFECCIONES EN EL PACIENTE INMUNODEPRIMIDO

Es posible que la inmunodepresión impida la aparición de la fiebre y otros síntomas. _ Un microorganismo contaminante en un individuo sin alteraciones inmunitarias puede tornarse patógeno en un paciente inmunodeprimido. _ El tiempo transcurrido desde el trasplante y el grado de inmunodepresión pueden hacer más estrecho el espectro del diagnóstico diferencial. _ Los antibióticos de amplio espectro suministrados de forma empírica quizá sean apropiados en pacientes con riesgo alto, con o sin síntomas localizados.

Generalidades

Los individuos con inmunosupresion tienen anomalias en sus mecanismos naturales de defensa, lo cual incrementa el riesgo de padecer infecciones. Ademas, estas infecciones son casi siempre graves, de rapida progresion y ponen en peligro la vida. Los microorganismos que no suelen ser problematicos en el individuo sin alteraciones inmunitarias, muchas veces constituyen agentes patogenos importantes en el paciente con inmunodepresion (p. ej., Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium jeikeium, Propionibacterium acnes y Bacillus). Por ello, los resultados de los cultivos deben interpretarse con precaucion y no debe considerarse el crecimiento de colonias como una simple contaminacion. Aunque el tipo de inmunodeficiencia se vincula con sindromes de enfermedades infecciosas especificas, todo microorganismo patogeno puede ocasionar infeccion en algun sujeto con inmunodepresion en cualquier momento. Como consecuencia, es necesaria una valoracion sistematica para identificar el microorganismo especifico.

A. Alteración de la inmunidad humoral Los trastornos de la inmunidad humoral son casi siempre congenitos, aunque se puede presentar hipogammaglobulinemia en el mieloma multiple, la leucemia linfocitica cronica y en pacientes con esplenectomia. Los sujetos con inmunidad humoral ineficaz carecen de anticuerpos opsonizantes y tienen riesgo particular de infeccion por microorganismos encapsulados, entre ellos Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae.

B. Granulocitopenia (neutropenia) Este trastorno es frecuente despues del trasplante de celulas hematopoyeticas (“trasplante de medula osea”) y en sujetos con tumores solidos, como resultado de la quimioterapia de mielosupresion, asi como en las leucemias agudas. El riesgo de infeccion se incrementa cuando el recuento de granulocitos desciende por debajo de 1 000/μl; la frecuencia y la gravedad aumentan de modo notable si el recuento es <100/μl. El riesgo de infeccion tambien se eleva cuando los neutrofilos disminuyen con rapidez en pacientes con un periodo prolongado de neutropenia. Los enfermos con granulocitopenia son en particular sensibles a infecciones por microorganismos entericos gramnegativos, Pseudomonas, cocos grampositivos (en particular Staphylococcus aureus, S. epidermidis y Streptococcus viridans), Candida, Aspergillus y otros hongos que surgieron en fecha reciente como patogenos, entre ellos, Trichosporon, Scedosporium, Fusarium y las mucormicosis.

 C. Alteración de la inmunidad celular Los pacientes con deficiencia inmunitaria celular constituyen un grupo grande y heterogeneo en el cual se incluyen las personas con infeccion por VIH (cap. 31), individuos con canceres linforeticulares, como enfermedad de Hodgkin, y sujetos que reciben farmacos inmunodepresores, como glucocorticoides, ciclosporina, tacrolimus y otros farmacos citotoxicos. Estos pacientes inmunodeprimidos por medicamentos incluyen a quienes se someten a trasplante, personas que reciben tratamiento por tumores solidos y aquellos que consumen glucocorticoides en dosis altas de forma prolongada (p. ej., para asma, arteritis temporal, lupus eritematoso). En esta categoria, tambien se incluye a los pacientes que reciben inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis factor), como etanercept e infliximab, por problemas inflamatorios. Los pacientes con disfuncion inmunitaria celular son sensibles a infecciones por gran numero de microorganismos, en particular los que se reproducen dentro de las celulas, como las bacterias Listeria, Legionella, Salmonella y Mycobacterium; los virus, como herpes simple, varicela y citomegalovirus, y los hongos, como Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma y Pneumocystis, ademas de protozoarios, como Toxoplasma. Los pacientes que reciben inhibidores del factor de necrosis tumoral tienen anomalias especificas que incrementan el riesgo de padecer infecciones bacterianas, micobacterianas (en especial, tuberculosis) y micoticas (primarias y reactivacion).

 D. Receptores de trasplantes de células hematopoyéticas El tiempo que tardan en aparecer las complicaciones en los receptores de trasplantes de celulas hematopoyeticas es de utilidad para establecer la causa. Durante el periodo mas temprano despues del trasplante (antes del injerto) o inmediatamente despues (dias 1 a 21), los pacientes sufren neutropenia pronunciada durante siete a 21 dias. Estos individuos estan predispuestos a sufrir infecciones por bacterias grampositivas (en especial, por el cateter) y gramnegativas, asi como por virus del herpes simple, virus sincitial respiratorio e infecciones micoticas. Por el contrario, en los receptores de un trasplante de un organo solido, el origen de la fiebre se desconoce en 60 a 70% de las ocasiones. Entre tres semanas y tres meses despues del trasplante, las mas frecuentes son las infecciones por citomegalovirus, adenovirus, Aspergillus y Candida. Asimismo es posible la neumonia por P. jiroveci, sobre todo en los individuos con enfermedad de injerto contra hospedador que provoca una inmunodepresion aun mayor. Los enfermos continuan con riesgos de complicaciones infecciosas despues de tres meses del trasplante, en especial aquellos que recibieron uno alogenico y en quienes se prescribio tratamiento inmunodepresor por enfermedad de injerto contra hospedador cronica. La infeccion por varicela-zoster es frecuente y las originadas por Aspergillus y citomegalovirus tambien se observan cada vez mas en ese periodo.

E. Receptores de trasplante de órgano sólido El tiempo para que aparezca la infeccion despues de trasplante de un organo solido tambien puede ser util para determinar su origen. Las infecciones posoperatorias inmediatas implican a menudo al organo trasplantado. Despues de un trasplante de pulmon, la neumonia y la mediastinitis son en particular frecuentes; luego del trasplante hepatico, pueden observarse absceso abdominal, colangitis y peritonitis; tras el trasplante renal son posibles infecciones de vias urinarias, abscesos perirrenales y linfoceles infectados. Casi todas las infecciones que se presentan en las primeras dos a cuatro semanas postrasplante tienen relacion con el procedimiento quirurgico y la hospitalizacion (infecciones de la herida quirurgica, por cateter intravenoso, de vias urinarias por el uso de sonda de Foley) o se vinculan con el organo trasplantado. Las infecciones que se presentan entre el primer y el sexto mes suelen relacionarse con inmunodepresion. Durante ese periodo, la reactivacion de los virus son bastante frecuentes por herpes simple, varicela-zoster y citomegalovirus. Las infecciones oportunistas por hongos (p. ej., Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumo cystis), Listeria monocytogenes, Nocardia y Toxoplasma tambien son frecuentes. Despues de seis meses, cuando la inmunodepresion se ha reducido al nivel de sosten, las infecciones que ocurren son las que aparecen en cualquier otro grupo de poblacion. Los individuos con funcion deficiente del aloinjerto que reciben tratamiento de inmunodepresion de largo plazo continuan con riesgo de sufrir infecciones oportunistas.

F. Otros estados de inmunodepresión Un gran grupo de pacientes que no estan inmunodeprimidos de manera especifica tiene mayor riesgo de infeccion por lesiones debilitantes (p. ej., quemaduras o traumatismos graves), procedimientos con penetracion corporal (p. ej., cateteres intravenosos centrales durante un tiempo prolongado, sondas de Foley, cateteres para dialisis), disfuncion del sistema nervioso central (que predispone a los enfermos a generar neumonia por aspiracion y ulceras por decubito), lesiones obstructivas (p. ej., neumonia por obstruccion bronquial, pielonefritis por nefrolitiasis, colangitis consecutiva a colelitiasis) y suministro de antibioticos de amplio espectro. Los pacientes con diabetes mellitus presentan alteraciones en la inmunidad celular que dan lugar a mucormicosis, pielonefritis enfisematosa e infecciones en los pies. _ Manifestaciones clínicas A. Datos de laboratorio

 La valoracion sistematica incluye biometria hematica completa con diferencial, radiografia de torax y hemocultivos; deben efectuarse cultivos de orina y esputo si hay indicacion clinica o radiografica. Cualquier manifestacion local (dolor localizado, cefalea, exantema) debe conducir a estudios de imagen y cultivos apropiados, segun sea el sitio. Cuando la fiebre persiste sin reconocer un origen evidente, se debe buscar alguna infeccion viral (prueba de antigeno serico de citomegalovirus o reaccion en cadena de la polimerasa), abscesos (que aparecen casi siempre cerca de los sitios de las intervenciones quirurgicas previas), candidosis que afecta higado o bazo o aspergilosis. La valoracion serologica puede ser util si se considera que la toxoplasmosis, la aspergilosis (detectada por la concentracion de galactomanano en suero) o la infeccion micotica endemica (coccidioidomicosis, histoplasmosis) constituyen una causa posible.

B. Procedimientos diagnósticos especiales Estos tambien deben considerarse. En algunos casos, la causa de los infiltrados pulmonares puede determinarse con facilidad con tecnicas simples; por ejemplo, el esputo inducido delinea el diagnostico de neumonia por Pneumocystis en 50 a 80% de los pacientes con sida que presentan la infeccion. En otras circunstancias, pueden ser necesarios procedimientos con mayor penetracion corporal (lavado bronquioalveolar, biopsia transbronquial o biopsia pulmonar abierta). Las biopsias de piel, higado o medula osea tal vez sean utiles para establecer un diagnostico.

 _ Diagnóstico diferencial El rechazo de trasplante, la isquemia y la necrosis del organo, la tromboflebitis y el linfoma (enfermedad linfoproliferativa despues del trasplante) quiza se manifiesten con fiebre y han de considerarse en el diagnostico diferencial. _

 Prevención Existe gran interes en prevenir infecciones con esquemas antimicrobianos profilacticos, pero no hay consenso acerca de los farmacos o los esquemas posologicos optimos. El lavado de manos es el medio mas simple y eficaz de reducir las enfermedades hospitalarias, en especial en individuos inmunodeprimidos. Los dispositivos con penetracion corporal, como cateteres centrales y perifericos, asi como sondas de Foley, son fuente especial de infeccion. En algunos centros hospitalarios, se utiliza el aislamiento con aire de flujo laminar o particulado con filtracion de alta eficacia en sujetos sometidos a trasplante de celulas hematopoyeticas. Las tasas de infeccion y los episodios de neutropenia febril (aunque no necesariamente la mortalidad) disminuyen si se usan factores estimulantes de colonias durante la quimioterapia o el trasplante de celulas progenitoras.

A.    Infecciones por Pneumocystis y herpes simple En pacientes con trasplante, se utiliza con frecuencia trimetoprim- sulfametoxazol (TMP-SMZ, trimethoprim-sulfamethoxazole), una tableta de doble potencia oral tres veces por semana, una tableta de doble potencia dos veces al dia en los fines de semana o una tableta diaria durante tres a seis meses, a fin de prevenir infecciones por Pneumocystis. En individuos alergicos a trimetoprim- sulfametoxazol se recomienda la dapsona, 50 mg por via oral todos los dias o 100 mg tres veces a la semana. Deben determinarse las concentraciones de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD, glucose-6-fosfate dehydrogenase) cuando se establece este ultimo tratamiento. El aciclovir previene infecciones por herpes simple en receptores de trasplante de medula osea y de organo solido, y se administra en sujetos seropositivos que no reciben aciclovir ni ganciclovir para la profilaxis de infecciones por citomegalovirus. La dosis habitual es de 200 mg por via oral cada 8 h por cuatro (trasplantes de celulas hematopoyeticas) a 12 semanas (trasplantes de otros organos solidos)

B.    . B. Citomegalovirus No se ha adoptado de manera uniforme ninguna medida para la prevencion del citomegalovirus (CMV). Las medidas preventivas dependen muchas veces del estado serologico del donante y el receptor, asi como del organo trasplantado, lo cual determina el grado de inmunodepresion despues del procedimiento. En los trasplantes de organos solidos (higado, rinon, corazon, pulmon), el maximo riesgo de presentar enfermedad por CMV se observa en pacientes seronegativos que reciben organos de donantes seropositivos. Estos sujetos de alto riesgo casi siempre reciben valganciclovir por via oral a dosis de 900 mg diarios durante tres meses. Otros receptores de trasplantes de organos solidos (seropositivos) tienen un riesgo menor de padecer infeccion por CMV, reciben valganciclovir oral durante tres meses. El grupo con menor riesgo de padecer esta infeccion es el de los pacientes seronegativos que reciben un organo de un donante seronegativo. En este grupo, no se utiliza profilaxis contra el CMV. El ganciclovir y valganciclovir tambien previenen la reactivacion del herpesvirus. Puesto que la inmunodepresion aumenta durante los periodos de rechazo, los pacientes bajo tratamiento por rechazo tambien reciben profilaxis contra el CMV. Los receptores de trasplantes de celulas hematopoyeticas tienen mayor inmunodepresion que los receptores de trasplantes de organos solidos y su riesgo de padecer infecciones graves por el CMV (casi siempre reactivacion) es mayor, de tal manera que su profilaxis casi siempre es mas intensiva. Se han utilizado dos metodos: profilaxis universal o tratamiento preventivo. En la primera, los pacientes de alto riesgo (enfermos seropositivos sometidos a alotrasplantes) reciben valganciclovir oral, 900 mg diarios hasta el dia 100. Este metodo es costoso y es nocivo para la medula osea. Por otro lado, los pacientes se pueden vigilar sin profilaxis especifica con obtencion de muestras de sangre semanales para reconocer CMV. En caso de identificar el virus con base en el analisis de la antigenemia o por medio de una reaccion en cadena de la polimerasa, se instituye tratamiento preventivo con valganciclovir oral, 900 mg cada 12 h durante un minimo de dos a tres semanas seguido de valganciclovir oral a dosis de 900 diarios hasta el dia 100. Este metodo preventivo es efectivo, pero pasa por alto a un pequeno numero de pacientes en quienes el CMV pudo prevenirse con la profilaxis. Otras medidas preventivas incluyen el uso de hemoderivados seronegativos para CMV o con disminucion de leucocitos para receptores seronegativos a CMV.

C.    Otros microorganismos En pacientes con neutropenia no se recomienda la descontaminacion sistematica del aparato digestivo para prevenir bacteriemia. La administracion profilactica de antibioticos en un sujeto afebril y asintomatico con neutropenia es motivo de controversia, aunque en muchos centros hospitalarios se ha adoptado esa conducta. La bacteriemia disminuye, pero la mortalidad global no se modifica y existe el riesgo de la aparicion de microorganismos resistentes. El uso de inmunoglobulina intravenosa se reserva para el pequeno numero de individuos con hipogammaglobulinemia grave despues del trasplante de medula osea y no debe administrarse de manera sistematica a todos los sujetos sometidos a trasplante. La profilaxis con farmacos antimicoticos para prevenir infecciones invasoras por mohos (en particular Aspergillus) y levaduras (como Candida) se instituye con regularidad, pero no se han estandarizado el farmaco, la dosis ni la duracion optimos. En el paciente neutropenico, se han utilizado dosis moderadas (0.5 mg/ kg al dia) y dosis reducidas (0.1 a 0.25 mg/kg al dia) de anfotericina intravenosa, preparaciones lipidicas de anfotericina B, anfotericina B en aerosol, fluconazol o voriconazol por via intravenosa y oral, asi como solucion oral de posaconazol. Como en apariencia el voriconazol es mas eficaz que la anfotericina para infecciones documentadas por Aspergillus, y se ha demostrado que la profilaxis con posaconazol (respecto del fluconazol) origina menos casos de aspergilosis invasora en receptores de alotrasplante de celulas progenitoras con enfermedad de injerto contra hospedador, una medida profilactica consiste en usar fluconazol oral (400 mg al dia) para personas con bajo riesgo de infecciones micoticas (las que reciben trasplantes autologos de medula osea) y voriconazol oral (200 mg dos veces al dia) o posaconazol oral (200 mg en solucion tres veces al dia) para las que tienen alto riesgo (alotrasplantes, enfermedad de injerto contra hospedador), por lo menos hasta la aceptacion del injerto (por lo regular, 30 dias). En receptores de trasplante de organos solidos, el riesgo de infeccion micotica invasora varia de manera considerable (1 a 2% en los trasplantes de higado, pancreas y rinon, y 6 a 8% en los de corazon y pulmon). No se ha determinado si la profilaxis universal o la observacion con tratamiento prioritario constituyen el mejor metodo. El fluconazol es eficaz para prevenir las infecciones por levaduras, pero el surgimiento de cepas de Candida y hongos resistentes al fluconazol (Fusarium, Aspergillus, Mucor) ha suscitado la duda en cuanto a su uso sistematico como farmaco profilactico. En vista del riesgo tan elevado de reactivacion de la tuberculosis en los pacientes que reciben inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF, tumoral necrosis factor), en todos los individuos se debe buscar tuberculosis latente por medio de una prueba cutanea de tuberculina o un analisis de la liberacion de interferon γ antes de iniciar el tratamiento. En caso de diagnosticar tuberculosis latente, el tratamiento con inhibidores del TNF se debe retrasar hasta concluir el tratamiento de esta. _

D.     Tratamiento A. Medidas generales En pacientes con inmunodepresion, las infecciones pueden progresar con rapidez y poner en peligro la vida. Por tanto, deben efectuarse procedimientos diagnosticos rapidos, y las mas de las veces se instituye tratamiento empirico. La reduccion o suspension de los farmacos inmunodepresores ponen en peligro la viabilidad del organo trasplantado, pero esta medida es necesaria en ocasiones si la infeccion es peligrosa. Los factores de crecimiento hematopoyetico (factores estimulantes de colonias de granulocitos y de granulocitos-macrofagos) estimulan la proliferacion de las celulas germinativas de la medula osea, con lo cual aumentan los leucocitos perifericos. Estos farmacos acortan el periodo de la neutropenia y se han vinculado con menos infecciones.

E.    B. Medidas específicas La administracion de antimicrobianos se debe basar en los resultados del cultivo. Aunque las combinaciones de antimicrobianos se emplean para obtener un efecto sinergico o prevenir resistencia, la principal razon para el tratamiento empirico combinado es la cobertura de amplio espectro de multiples microorganismos patogenos (ya que las infecciones en estos pacientes son a menudo polimicrobianas). Por lo regular, el tratamiento empirico se instituye ante el signo mas temprano de infeccion en pacientes con inmunodepresion, ya que la atencion rapida modifica de forma favorable el resultado. El antibiotico o la combinacion dependen del tipo de inmunodepresion y el sitio de infeccion. Por ejemplo, en pacientes neutropenicos febriles a menudo se aplican medidas terapeuticas basadas en algoritmos. Los pacientes neutropenicos febriles deben recibir tratamiento empirico con farmacos de amplio espectro contra microorganismos grampositivos, Pseudomonas aeru ginosa y otros bacilos gramnegativos (p. ej., cefepima, 2 g cada 8 h por via intravenosa). La adicion de vancomicina, 10 a 15 mg/kg por dosis intravenosa cada 12 h, debe considerarse en pacientes con sospecha de infeccion por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA, methicillin-resistant Staphylococcus aureus), S. epidermidis y enterococos. La fiebre neutropenica sostenida requiere ampliacion de la proteccion antibacteriana de cefepima a farmacos, como el imipenem, 500 mg cada 6 h o meropenem por via intravenosa, 1 g cada 8 h, con o sin tobramicina por via intravenosa, 5 mg/kg cada 24 h. Deben agregarse antimicoticos (como voriconazol, 200 mg por via intravenosa u oral cada 12 h, o caspofungina, 50 mg diarios por via intravenosa) si la fiebre continua despues de cinco a siete dias con antibacterianos de amplio espectro. El tratamiento se prolonga hasta la resolucion de la neutropenia, al margen de que el paciente se torne afebril. La discontinuidad de los antibioticos durante todo el periodo neutropenico se relaciona con aumento de la morbilidad y la mortalidad. Los pacientes con fiebre y neutropenia que tienen riesgo bajo (neutropenia prevista <10 dias, ausencia de complicaciones concomitantes que requieran hospitalizacion y cancer tratado de forma adecuada), se pueden tratar con esquemas de antibioticos orales, como ciprofloxacina, 750 mg cada 12 h, mas amoxicilinaacido clavulanico, 500 mg cada 8 h. Los antibioticos se continuan mientras permanezca la neutropenia, aunque no se identifique la fuente. La principal preocupacion en receptores de trasplante con infiltrados intersticiales es la infeccion por Pneumocystis o Legionella, por lo cual seria razonable el tratamiento empirico con un macrolido (o fluroquinolona) y trimetoprim-sulfametoxazol, 15 mg/kg al dia por via oral o intravenosa (con base en el componente de trimetoprim), en aquellos que no reciban profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol. Si el sujeto no responde a este regimen, se deben agregar mas antimicrobianos o realizar procedimientos con penetracion corporal (vease la informacion en parrafos anteriores) para obtener un diagnostico especifico. Al hacer un diagnostico definido, las medidas terapeuticas pueden ser especificas, con reduccion de la presion selectiva para resistencia y superinfeccion.