Síndrome de anticuerpos antifosfolipidos

El síndrome antifosfolípidos o síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAFL), también llamado a veces síndrome Hughes, es un estado autoinmune de hipercoagulabilidadcausado por anticuerpos dirigidos contra losfosfolípidos de las membranas celulares. Este estado provoca una susceptibilidad aumentada a la formación de coágulos intravasculares (trombosis) tanto en arteriascomo en venas como así también complicaciones relacionadas con el embarazo tales como abortos espontáneos,muerte fetal, partos pretérmino, opreeclampsia severa.

El síndrome ocurre debido a un desorden autoinmune que conduce a la producción deautoanticuerpos dirigidos contra unos componentes de las membranas celulares llamados fosfolípidos (anticuerpos antifosfolípidos o aPL). En concreto, la enfermedad se caracteriza por dos grupos de anticuerpos, los llamados anticuerpos anticardiolipinas dirigidos contra un componente de las membranas de lasmitocondrias, la cardiolipina y los llamadosanticoagulante lúpico, que son un grupo heterogéneo de anticuerpos dirigidos contra complejos fosfolípido-proteína que tienen la característica de dificultar la cascada de coagulación en ensayos hechos in vitro, entre estos últimos anticuerpos destacan los anticuerpos anti apolipoproteína H también llamados anti-β2 glicoproteína I. El término "síndrome antifosfolípido primario" se utiliza cuando el SAFL ocurre en ausencia de otras enfermedades autoinmunes, mientras que el término "síndrome antifosfolípido secundario" se utiliza cuando el SAFL ocurre en el contexto de otras enfermedades autoinmunes tales como el lupus eritematoso sistémico (LES). En algunos casos raros, un SAFL puede conducir a un fallo multisistémico (fallo de múltiples órganos), súbito debido a trombosis generalizada; en este caso se suele utilizar el término síndrome antifosfolípidos catastrófico, y presenta un alto riesgo de vida.

El síndrome antifosfolípidos se diagnostica por medio de análisis sanguíneos. Muy frecuentemente requiere de tratamiento conanticoagulantes tales como la heparina o inhibidores de la vitamina K tales como lawarfarina (comercializada con el nombre Coumadin). La Warfarina no se utiliza para mejorar los pronósticos de embarazo pues es capaz de atravesar la placenta y presenta actividad teratogénica, en embarazo se prefiere utilizar la heparina.

Mecanismo

El síndrome antifosfolípidos es unaenfermedad autoinmune en la cual los anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipinas y anticoagulante lúpico) reaccionan contra las proteínas que se unen a los fosfolípidos aniónicos de las membranas celulares. Como en muchas enfermedades autoinmunes, es más frecuente en las mujeres que en los hombres. La etiología exacta, todavía no es bien conocida, pero la activación del sistema de coagulación es un hecho evidente. Los anticuerpos antifosfolípidos de importancia clínica (aquellos que su aumento redunda en un proceso autoinmune) se encuentran asociados con trombosis y enfermedades vasculares. El síndrome puede ser dividido en primario (cuando no existe otra enfermedad autoinmune subyacente) y secundario, (cuando aparece asociado a otra enfermedad autoinmune subyacente)

Los anticuerpos Anti-β2-glicoproteína I (Anti-ApoH) son un subgrupo de anticuerpos anticardiolipinas que se unen a la ApoH, lo que a su vez conduce a la inhibición de laproteína C, una glicoproteína que desempeña un papel regulatorio en la vía común de coagulación. (Lo hace degradando al factor Va).

Los anticuerpos del anticoagulante lúpico se unen a la protrombina, conduciendo a un aumento en su clivaje hacia trombina, la forma activa.

En el síndrome antifosfolípidos además aparecen anticuerpos dirigidos contra:

La proteína S, la cual es un cofactor de la proteína C. Por lo que los anticuerpos anti proteína S disminuyen la eficiencia de la proteína C;

La anexina A5, la cual forma una especie de escudo en torno a las moléculas de fosfolípidos con carga negativa, reduciendo por lo tanto su capacidad de desencadenar una cascada de coagulación. Por lo tanto, los anticuerpos anti anexina A5 incrementan los pasos de la coagulación que son dependientes de fosfolípidos.

Los anticuerpos del anticoagulante lúpico son aquellos que presentan una asociación más estrecha con la trombosis, y entre ellos los que tienen como objetivo a la β2glicoproteína 1 presentan una mayor asociación que aquellos que tienen como objetivo a la protrombina. Los anticuerpos anticardiolipinas presentan asociación con las trombosis a títulos entre moderados y altos (>40 GPLU o MPLU). Los pacientes que presentan ambos tipos de anticuerpos lúpicos y títulos entre moderados y altos de anticuerpos anticardiolipinas son quienes muestran el mayor riesgo de trombosis.

Signos

La presencia de anticuerpos antifosfolípidos(aPL por sus siglas en inglés) en ausencia de trombosis o complicaciones en el embarazo no indica SAFL.

El síndrome antifosfolípidos puede causartrombosis arteriales o venosas en cualquier sistema de órganos, o complicaciones en el embarazo. En pacientes con SAFL el evento venoso más frecuente es la trombosis venosa profunda de extremidades inferiores, mientras que el evento arterial más frecuente es el accidente cerebrovascular. En mujeres embarazadas afectadas por SAFL, pueden ocurrir abortos espontáneos antes de las 20 semanas de gestación, mientras que luego de transcurridas las 20 semanas predomina lapreeclampsia. También suelen reportarseinfartos de placenta, partos prematuros ymuerte fetal en mujeres con SAFL. En algunos casos pareciera que el síndrome antifosfolípidos podría haber sido causa de retraso en el desarrollo o incluso de retraso mental en el recién nacido debido a una inhibición de los trofoblastos inducida por los anticuerpos antifosfolípidos. El síndrome antifosfolípidos responsable de la mayor parte de los abortos prematuros en los trimestres finales es el asociado a lupus eritematoso sistémico.

Otros hallazgos frecuentes, a pesar de no ser parte del criterio de clasificación del SAFL son, trombocitopenia, enfermedad de lasválvulas cardíacas y livedo reticularis (una condición de la piel). Algunos pacientes reportan cefaleas, migrañas y oscilopsia

Muchos pacientes con SAFL primario tienden a desarrollar lupus eritematoso sistémico con el transcurso del tiempo.

Factores de riesgo

Los factores de riesgo para el desarrollo de un síndrome antifosfolípidos incluyen:

SAFL primarioMarcador genético HLA-DR7SAFL secundarioLES u otro desorden autoinmunemarcadores genéticos: HLA-B8, HLA-DR2, HLA-DR3

Diagnóstico

Se debe sospechar de un síndrome antifosfolípidos en caso de un evento clínico marcador tal como una trombosis venosa o arterial sin causa aparente, trombocitopenia y en caso de pérdidas fetales recurrentes. El diagnóstico definitivo se hace por laboratorio.

Las pruebas de laboratorio para el síndrome antifosfolípido se hacen en base a dos ensayos, el ensayo para demostrar la presencia de anticoagulante lúpico y el ensayo de anticuerpos anticardiolipinas que se hace por ELISA

La trombofilia de origen genético es parte del diagnóstico diferencial en caso de SAFL, y puede coexistir en algunos pacientes con SAFL. La presencia de una trombofilia genética puede determinar la necesidad de terapia anticoagulante. Un panel para diferenciar trombofilia genética podría consistir en:

Estudios para determinar la variante Factor V Leiden y mutaciones de la protrombina, niveles de factor VIII, mutaciones de laMTHFR (hiperhomocisteinemiaNiveles de proteína C, proteína S libre y total, antitrombina, plasminógeno, activador tisular del plasminógeno, y activador inhibidor del plasminógeno-1 (PAI-1)

La búsqueda de anticuerpos dirigidos contra cada uno de los posibles objetivos de los anticuerpos antifosfolípidos (por ejemplo anticuerpos anti-β2 glicoproteína 1 y antifosfatidilserina) se encuentra actualmente en debate, ya que de momento el ensayo para anticuerpos anticardiolipinas parece ser más sensible y específico para el diagnóstico de SAFL, incluso a pesar de que las cardiolipinasno son consideradas un objetivo de los anticuerpos antifosfolipidos in vivo.

Anticoagulante lúpico

Estos anticuerpos se prueban utilizando un mínimo de dos ensayos de coagulación que sean sensibles a los fosfolípidos, esto debido a la naturaleza heterogénea de los anticuerpos del anticoagulante lúpico.

La realización de la prueba incluye un como mínimo un ensayo de cribado o screening y uno de confirmación. Pudiendo añadir además un ensayo para determinar inhibidores de los factores de coagulación.

Entre los primeros se pueden contar por ejemplo:

aPTTTiempo de coagulación con caolínTiempo del veneno de víbora de RusselSi el test de screening da alterado se procede al siguiente paso.

Identificación del inhibidor:

Se considera la presencia de un inhibidor cuando no se observa corrección en el test de screening realizado con las mezclas de plasma normal (ver más abajo).

Test de confirmación: Para diferenciar al AL de los inhibidores específicos de factor, se utilizan ensayos basados en tres características diferentes:

Concentración reducida de fosfolípidos para acentuar el efecto del inhibidorConcentración alta de fosfolípidos para neutralizar al inhibidorConfiguración alterada de fosfolípidos para neutralizar al inhibidor

Un paneo general de laboratorio en un paciente se iniciaría por ejemplo haciendo un ensayo de APTT con un resultado prolongado que no se corrige con una mezcla al 80:20 con plasma humano normal en caso de ser positivo (las pruebas con mezclas al 50:50 son prácticamente insensibles a menos que existan niveles sumamente elevados de anticuerpos). Otras de las principales son elensayo del veneno de la víbora de Rusell diluido (DRVVT), el tiempo parcial de tromboplastina con caolín (KPTT), tiempo de tromboplastina diluida (TDT/DTT), o tiempo de protrombina utilizando tromboplastinasensible al anticoagulante lúpico. Estas pruebas deben ser llevadas a cabo un mínimo de dos veces con al menos 6 semanas de mediación entre una y otra y demostrando una positividad persistente en ambas ocasiones para permitir el diagnóstico de síndrome antifosfolípido. Esto es para prevenir que pacientes con resultados positivos pero transientes (causados por ejemplo por una infección) sean diagnosticados como positivos.

En caso de que el ensayo de cribado de un resultado alterado se procede en segundo término distinguír si se trata del anticoagulante lúpico o un inhibidor específico de alguno de los factores de coagulación (p. ej. anti factor VII). Esto normalmente se consigue diferenciando los efectos de un anticuerpo específico. El anticoagulante lúpico, al actuar sobre los fosfolípidos, inhibe a todos los factores de la vía de activación por contacto (Factor VIII,Factor IX, Factor XI y Factor XII). El anticoagulante lúpico muy raramente causaría que un ensayo de factor de coagulación diera como resultado un valor menor a 35 UI/dL (35%), mientras que un antcuerpo específico raramente permitiría un resultado mayor a 10 UI/dL (10%).

Sin embargo, debido a los efectos anticoagulantes de los anticuerpos lúpicos, no se monitorea la terapia anticoagulante por medio del APTT, y esta situación es generalmente mejor desarrollada utilizando un ensayo cromogénico basado en la inhibición del Factor Xa por la antitrombinaen presencia de heparina.

Anticuerpos anticardiolipinas

Estos anticuerpos pueden ser detectados utilizando un inmunoensayo de tipo ELISA, que busca la presencia de anticuerpos anti β2glicoproteína 1 dependientes de anticardiolipinas .

También se puede observar en pacientes con diagnóstico positivo trombocitopenia y anticuerpos anti β2-glicoproteína 1 (no dependiente de cardiolipinas) y anticuerpos anti fosfatidilserina.

Criterios

El diagnóstico de SAFL requiere tanto de evidencia clínica (eventos clínicos documentados tales como trombosis vascular o problemas obstétricos), como de la presencia confirmada de anticuerpos antifosfolípidos en ensayos repetidos. El criterio de clasificación de Sapporo para el SAFL (1998, publicado en 1999), fue reemplazado luego por el criterio de Sydney en 2006.

De acuerdo al criterio de clasificación más reciente, un diagnóstico de SAFL requiere una manifestación clínica y una prueba de laboratorio.

Clínica:Un episodio documentado de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos que no sea trombosis venosa superficial en ningún tejido u órgano, y validada por un criterio objetivo sin evidencia significativa de inflamación en el vaso sanguíneo y/o:1 o más muertes fetales inexplicables de un feto de al menos 10 semanas de gestación morfológicamente normal (documentado por medio de ultrasonografía o examen directo), y/o 3 o más abortos espontáneos consecutivos antes de las 10 semanas de gestación, habiendo descartado anormalidades anatómicas u hormonales de la madre y anormalidades cromosomales tanto maternas como paternas. O al menos 1 nacimiento prematuro de un neonato morfológicamente normal antes de las 34 semanas de gestación debido a eclampsiao preeclampsia severa de acuerdo a sus definiciones estándar, o evidencias reconocibles de insuficiencia placentariamasLaboratorio:Anticardiolipinas IgG y/o IgM medida por un ensayo ELISA estandarizado y no dependiente de cofactores en 2 o más ocasiones, con no menos de 12 semanas de separación entre ambas, a títulos medios o elevados (p.ej. >40 GPL o MPL, o > percentilo 99) y/oAnti-β2 glicoproteína I IgG y/o IgM medida por un ensayo ELISA estandarizado en 2 o más ocasiones, con no menos de 12 semanas de separación; a títulos medios o elevados(> al percentilo) y/oAnticoagulante lúpico detectado en 2 ocasiones con no menos de 12 semanas de separación de acuerdo a las guías de la International Society of Thrombosis and Hemostasis.

Existen 3 entidades SAFL distintivas: el SAFL primario (en ausencia de cualquier comorbilidad), el SAFL secundario (cuando hay alguna condición autoinmune preexistentes, más frecuentemente el lupus eritematoso sistémico), y el SAFL catastrófico (cuando aparece falla multiorgánica simultánea con oclusión de pequeños vasos).

De acuerdo a las declaraciones del consenso de 2006,es conveniente, para propósitos de investigación, clasificar al SAFL en una de las siguientes categorías:

I: más de un criterio de laboratorio presentes en cualquier combinación;IIa: presencia sólo de anticoagulante lúpicoIIb: presencia sólo de anticardiolipinas IgG y/o IgM a títulos medios o altosIIc: presencia sólo de anti-β2 glicoproteína I IgG y/o IgM en títulos mayores al percentilo 99.

La Declaración de Consenso Internacional se utiliza comúnmente para el diagnóstico de SAFL catastrófico.[5] Basado en estas declaraciones, el diagnóstico definitivo de SAFLC requiere:

a) Trombosis vascular en tres o más órganos o tejidos yb) Desarrollo de manifestaciones secundarias simultáneamente o antes de la semana 'yc) Evidencia de trombosis de pequeños vasos en al menos un órgano o tejido yd) Confirmación de laboratorio para la presencia de anticuerpos antifosfolípidos.

Algunos ensayos serológicos para sífilispueden dar resultados positivos en algunos pacientes con anticuerpos antifosfolípidos positivos (los aPL se unen inespecíficamete a los lípidos presentes en el ensayo y entregan un falso positivo) aunque los test más específicos para sífilis que utilizan antígenos recombinantes darán un resultado negativo.

Tratamiento

Muy frecuentemente esta enfermedad es tratada prescribiendo aspirina para inhibir la activación plaquetaria, y/o warfarina comoanticoagulante. El objetivo del tratamiento profiláctico es mantener el RIN del paciente entre 2,0 y 3,0.[6] Sin embargo no es frecuente hacerlo con pacientes que no presentan ninguna clase de síntomas trombóticos. Durante el embarazo, se utilizan heparinas de bajo peso molecular y aspirina en bajas dosis en lugar de warfarina, debido a lateratogenicidad de la warfarina. A las mujeres que han experimentado abortos espontáneos recurrentes se les avisa que comiencen a tomar aspirina e inicien el tratamiento con heparina de bajo peso molecular apenas reconozcan que desaparece su ciclo menstrual. En los casos refractarios se puede utilizar la plasmaféresis.

Pielonefritis aguda

La pielonefritis o infección urinaria alta es una inflamacion del riñon que involucra elparénquima renal (las nefronas), la pelvis renal y los cálices renales. Normalmente, losmicroorganismos ascienden desde la vejigahasta el parénquima.

Epidemiología

Existe mayor prevalencia en mujeres que en hombres, siendo 12,5 casos por cada 10.000 habitantes para ellas y 2,3 para ellos. También varían según la franja de edad: las mujeres jóvenes, por su mayor actividad sexual, y los ancianos y niños, por sus cambios anatómicos y hormonales Además un 1-2% de las embarazadas desarrollan la enfermedad.Hay diferentes factores de riesgos, entre las que se pueden destacar, por ser más comunes:

El reflujo vesicoureteral: consiste en un reflujo persistente de orina desde la vejiga a las vías urinarias en sentido ascendente, con estancamientos de orina en la pelvis renalLa uropatía obstructiva: es un taponamiento de las vías urinarias produciendo el estancamiento de la orina. Existen muchas causas de uropatía obstructiva, la causa más frecuente es laurolitiasisAnomalías urinariasDiabetesEmbarazoInmunosupresiónTumores masas abdominales

Clasificación y etiología

Para clasificar una pielonefritis debemos tener en cuenta si existen complicaciones o no y el tiempo que lleve la infección. La división más común es la que se establece entre pielonefritis aguda y crónica, que a su vez se pueden subdividir en complicada o no, unilateral o bilateral, u otros tipos según la asociación a diferentes procesos, como lapielonefritis xantogranulomatosa.

Pielonefritis agudaEditar

E. coli es la responsable del 80% de los casos de pielonefritis.

Ésta forma es una infección del parénquima renal originado secundariamente a una infección de las vías urinarias, pero también la colonización del riñón se da por vía hematógena desde focos infecciosos a distancia. Escherichia coli es la bacteriaaislada en la mayoría de los casos, pero también se pueden encontrar otros microorganismos involucrados:Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp, Mycobacterium tuberculosis, Candida spp y otras micosisdiseminadas.

El mecanismo más frecuente en la génesis de la PA es el ascenso de los microorganismos desde la vejiga hasta la pelvis renal a través de los uréteres, gracias a diferentes condiciones favorecedoras, dependientes tanto del microorganismo como del huésped, principalmente relacionadas con los mecanismos de adherencia de los microorganismos al urotelio y la existencia de factores mecánicos, como obstrucción del flujo urinario, traumatismos, reflujo vesicoureteral, disfunción vesical neurogénica o la presencia de sonda vesical.

Cabe destacar la pielonefritis aguda complicada, que es aquella que se desarrolla en pacientes inmunodeprimidos o con alteraciones anatómicas y/o funcionales de la vía urinaria: neoplasias, estenosis, embarazadas y diabéticos, entre otros. Las infecciones recurrentes u hombres con focosprostáticos también se consideran complicadas.

Pielonefritis enfisematosa de Diabéticos

La pielonefritis enfisematosa es una infección necrótica del riñón caracterizada por la presencia de gas en el interior del parénquima renal, en estructuras excretoras o en los espacios perirrenales. Es un proceso poco frecuente, que afecta sobre todo a las personas diabéticas, y que se asocia a la proliferación de bacterias no anaerobias formadoras de gas. También es un proceso grave, capaz de provocar la muerte con rapidez, como consecuencia del estado deshock séptico y del síndrome de disfunción multiorgánica que origina. El diagnóstico debe sospecharse ante una pielonefritis que no responde bien al tratamiento o que muestra signos de gravedad, sobre todo en los pacientes diabéticos. La exploración de elección es la tomografía computarizada, pues permite tanto el diagnóstico de certeza, basado en la presencia del gas, como la clasificación radiológica, que posee valor pronóstico. La actitud terapéutica depende del análisis repetido del estado clínico del paciente y de las imágenes de tomografía computarizada. Requiere un tratamiento antibiótico precoz. En la mayor parte de los casos, el primer paso del tratamiento es, casi siempre, la evacuación mediante drenaje percutáneo, pero no conviene retrasar una eventual nefrectomía de salvamento.

Pielonefritis crónica

Se trata de una infección de vías urinarias más grave que la forma aguda. La pielonefritis crónica ocurre de forma mucho más frecuente cuando existe el llamado reflujo vesico-ureteral, debido a anomalías estructurales congénitas que impiden el vaciado normal de los túbulos colectores renales. Las complicaciones más temibles son el daño de los túbulos renales que puede progresar a una insuficiencia renal crónica. En algunos casos puede existir sepsis.

Ésta forma es una infección del parénquima renal originado secundariamente a una infección de las vías urinarias, pero también la colonización del riñón se da por vía hematógena desde focos infecciosos a distancia y puede causar la muerte.

Al ser una infección por un defecto congénito, es más frecuente diagnosticarlo en niños, a veces de manera tardía, cuando el daño renal está demasiado avanzado.

Cuadro clínico

Un paciente afectado de pielonefritis, presentará los siguientes signos y síntomas:

malestar general, inapetencia y anorexiafiebre mayor de 39 °C (102 °F) y que dura más de dos días;escalofríosdolor del costado o de espalda uni- o bilateral, a veces también abdominal;náuseas y vómitosdolor al orinar;no necesariamente lo debe tener y cuando lo tiene es ardorpolaquiuria y disuria, con orina turbia y de fuerte olor;hematuria

Diagnóstico

Con los síntomas antes descritos se debe sospechar de una pielonefritis. El paciente presentará dolor al palpar la zona del riñón y en los análisis de orina se podrán detectarproteinuria, hematuria, leucocitos y bacterias. En caso de encontrar también cilindros de leucocitos, significa que la infección ha llegado a los túbulos renales (es el lugar donde se forman los cilindros).

Cultivo de E. coli.

De la orina se realizará un cultivo que revele el microorganismo causante de la infección. En este mismo urocultivo se podrá realizar unantibiograma para el posterior tratamiento. Los cultivos sanguíneos suelen mostrar la misma bacteria.

Se pueden realizar estudios por imagen del paciente. Así, con una ecografía abdominal se puede descartar litiasis, situación en la que se puede observar hidronefrosis. Los estudios radiológicos en los que se puede inyectar por vía intravenosa una sustanciayodada para que de mayor contraste al riñón, se observará una excreción de contraste muy disminuida. Además, en una pielonefritis crónica existirán asimetría e irregularidades en los bordes del riñón, deformación decálices renales y cicatriz en ellos.

Tratamiento

Los objetivos del tratamiento son la remisión de la infección y la reducción de los síntomas agudos, que, generalmente, persisten incluso más de 48 horas después del inicio deltratamiento. Para ello se debe utilizar:

Antibióticos selectivos para controlar la infección bacteriana. Si la infección es grave y el riesgo de complicaciones es alto, los antibióticos se suministrarán vía intravenosa. Puede que se necesite estar con antibiótico durante un largo período de tiempo. Es necesario realizar un antibiograma delurocultivo para administrar los antibióticos más efectivos contra las bacterias sin llegar a concentraciones nefrotóxicas.Analgésicos y antitérmicos, para controlar el dolor, la fiebre y el malestar.Líquidos intravenosos (sueros) en los primeros días de tratamiento, para hidratar lo mejor posible y acelerar la llegada de los antibióticos al riñón.

Por otra parte, el tratamiento de cualquier complicación debe ser rápido y completo. Puede incluir hospitalización con cuidados intensivos, medicación para mejorar el estado cardiovascular, u otros tratamientos. El tratamiento suele conllevar cultivos de orina para asegurar que la bacteria ha sido eliminada por completo.

Retinoblastoma

El retinoblastoma es un tumor canceroso que se desarrolla en la retina causado por una mutación en la proteína Rb, codificada por ungen supresor tumoral denominado RB1.Este tumor se presenta en mayor parte en niños pequeños y representa el 3% de los cánceres padecidos por menores de quince años. Constituye la primera causa de malignidad intra-ocular primaria en los niños y la incidencia anual estimada es de aproximadamente 4 por cada millón de niños

El mal puede ser hereditario o no serlo. La forma heredada puede presentarse en uno o ambos ojos y, generalmente, afecta a los niños más pequeños. El retinoblastoma presente sólo en un ojo es no hereditario y afecta prevalentemente a niños mayores. Cuando la enfermedad se presenta en ambos ojos, es siempre hereditaria. Debido al factor hereditario, los pacientes y sus hermanos deben someterse a examen periódicamente, incluyendo terapia genética, para determinar el riesgo que tienen de desarrollar el cáncer.

El retinoblastoma tiende a extenderse hacia el cerebro y la médula ósea, y más raramente se disemina por los pulmones. Estos son factores de pronóstico adverso, así como la invasión coroidal y a través del nervio óptico.

PatologíaEditar

El retinoblastoma es de carácter hereditarioen el 40% de los casos; estos niños heredan un alelo mutado (primer evento o hit) en el locus retinoblastoma (RB1) a través de lascélulas germinales. Una mutación somática o cualquier otra alteración en una única célula de la retina da lugar a la pérdida de la función del alelo normal restante, lo que inicia el desarrollo de un tumor. Este trastorno se hereda de manera dominante debido a la presencia de un elevado número de retinoblastos primordiales y su rápida tasa de proliferación, lo cual hace que sea muy probable que se produzca una mutación somática (segundo hit) en uno o más de los retinoblastos existentes. Dado que las posibilidades del segundo evento en la forma hereditaria son tan elevadas, este evento ocurre con frecuencia en más de una célula, de manera que los heterocigotos para esta enfermedad sufren a menudo tumores múltiples que afectan a ambos ojos. Por otro lado, la aparición del segundo evento es un fenómeno de tipo casual y no ocurre en todos los casos; por lo tanto, la penetrancia del gen del retinoblastoma es elevada aunque incompleta. Debido a que la mutación somática del segundo alelo que produce la pérdida de función ocurre con alta frecuencia, las familias que segregan un alelo mutado de un gen supresor de tumores (como RB1) presentan una herencia autosómica dominante de la predisposición al cáncer.

El 60% restante de los casos es de carácter esporádico (no hereditario), en este caso ambos alelos RB1 de una célula han sido inactivados de forma independiente. En estos casos, generalmente el retinoblastoma sólo se localiza en un ojo. Una diferencia entre los tumores hereditarios y esporádicos es el hecho de que la edad promedio de los pacientes cuando se inicia la forma esporádica pertenece a la primera niñez, es decir, más tarde que la de los lactantes con la forma hereditaria.

Por tanto, existen dos formas de retinoblastoma: una forma bilateral (en la que aparecen tumores independientes en los dos ojos), familiar, y una forma unilateral (en la que aparece un sólo tumor en uno de los ojos), esporádica.[3] Los afectados con el primer tipo tienen una probabilidad 6 veces mayor de desarrollar otros tipos de cáncer durante su vida, sobre todo osteosarcoma.[4]Esto se debe a que en las formas familiares, todos los tejidos somáticos presentan un alelo mutado, por lo que sólo necesitan una segunda mutación para provocar la pérdida de función, mientras que en los casos esporádicos hacen falta dos eventos en cada tejido, lo cual ocurre con menor frecuencia. La pérdida de un alelo se puede producir de diversas maneras:

pérdida del cromosoma 13 completo;pérdida del cromosoma 13 normal y duplicación del 13 con el gen mutado;recombinación homóloga entre los dos cromosomas 13 durante mitosis;adquisición de una mutación independiente en el segundo alelo de RB1;

En todos los casos, excepto en la mutación independiente, se perderían además todos los marcadores genéticos localizados alrededor de RB1 (y por tanto, ligados a este gen), una situación que se denomina pérdida de heterocigosis (LOH por sus siglas en inglés, lost of heterozigosity), una condición que se observa frecuentemente en cáncer.

Un estudio estadístico realizado por el Dr. Alfred G. Knudson y por el Dr. Thaddeus P. Dryja [2] de los casos de retinoblastoma, para explicar precisamente el mecanismo hereditario de este tumor,[6] [5] permitió definir el modelo de funcionamiento de los genes supresores de tumores e identificar el primero de estos genes, RB1. Knudson ganó el Premio Albert Lasker a la investigación médica por este trabajo.

Tratamiento

Imagen histórica mostrando a Gordon Isaacs, el primer paciente tratado con el acelerador linear por retinoblastoma, en 1957. El ojo derecho de Gordon fue resecado el 11 de enero, 1957 ya que el cáncer se había propagado. El ojo izquierdo, en cambio, tenía solamente un tumor localizado que urgió al Dr. Henry Kaplan a intentar tratarlo con el haz de electrones.

La elección de tratamiento que haga el paciente dependerá de cuánto se extienda el mal dentro del ojo y más allá de éste. El tratamiento de elección es la cirugía, aunque otras opciones de tratamiento conquimioterapia, termo o crioterapia. En un intento de preservar la visión el ojo menos afectado puede tratarse con radioterapia.

En los últimos años se ha ido desarrollando una técnica conocida como quimioterapia intraarterial supraselectiva que se está extendiendo por todo el mundo debido a sus buenos resultados, su disminución de los efectos secundarios y la mejora en la calidad de vida de los pacientes. Dicha técnica consiste en la introducción de un microcatéter desde la femoral hasta la propia arteria oftálmica, lo que permite aplicar una quimioterapia localizada. De este modo se evitan las repercusiones sistémicas de la quimioterapia tradicional, y además se pueden aumentar las dosis del fármaco quimioterápico hasta niveles que serían mortales si se diesen por vía sistémica.