PALUDISMO
BASES PARA EL
DIAGNOSTICOS
Residencia o exposición en
un área endémica de paludismo. _ Episodios intermitentes de escalofrío, fiebre y diaforesis. _ Cefalea, mialgia, vómito,
esplenomegalia; anemia, trombocitopenia. _ Parásitos intraeritrocíticos identificados en frotis hemáticos gruesos
o delgados. _ Complicaciones
de paludismo falciparum, incluidos paludismo cerebral, anemia grave,
hipotensión, edema pulmonar no cardiógeno, lesión renal aguda, hipoglucemia, acidosis
y hemólisis.
Generalidades
El paludismo es
la enfermedad parasitaria más importante de los seres humanos; causa cientos de
millones de casos y tal vez más de un millón de muertes cada año. La enfermedad
es endémica en la mayoría de las regiones tropicales, incluida gran parte de Sudamérica,
Centroamérica, África, Medio Oriente, subcontinente indio, sureste de Asia y
Oceanía. La transmisión, la morbilidad y la mortalidad son mayores en África,
donde casi todos los fallecimientos por paludismo se producen en niños
pequeños.
El paludismo
también es frecuente en viajeros que se desplazan de regiones no endémicas a
los trópicos. Cuatro especies del género Plasmodium provocan el
paludismo humano. Plasmodium falciparum es el causante de la mayor parte
de los casos graves de la enfermedad. Es endémico en casi todas las regiones
con paludismo y por mucho constituye la especie predominante en África. Plasmodium
vivax es casi tan frecuente como P. falciparum, salvo en África. Plasmodium
vivax rara vez genera una infección grave, pero quizá este resultado es más
frecuente de lo previsto. Plasmodium ovale y Plasmodium malariae originan
parasitosis con mucha menos frecuencia y éstas suelen ser leves. Plasmodium
knowlesi, parásito de los monos macacos, afecta a seres humanos en el
sureste de Asia y algunos casos son graves.
El paludismo se
transmite por la picadura de la hembra infectada del mosquito Anopheles.
Cuando se alimentan, los mosquitos inyectan esporozoítos, los cuales se
trasladan hasta el hígado e infectan con rapidez a los hepatocitos, lo cual
causa infección hepática asintomática. Luego se liberan los merozoítos del
hígado y en poco tiempo infectan a los eritrocitos para iniciar la etapa eritrocítica
asexual de la afección, generador de la enfermedad humana. Múltiples rondas de
desarrollo de los eritrocitos, con producción de merozoítos que invaden a más
eritrocitos, dan origen a grandes cantidades de parásitos circulantes y a la
enfermedad clínica. Algunos parásitos eritrocíticos también se convierten en
gametocitos sexuales, los cuales son infecciosos para los mosquitos y ello
completa el ciclo vital y la infección de otras personas. Pocas veces el
paludismo puede transmitirse de madre a hijo (paludismo congénito), por
transfusión sanguínea y, en regiones no endémicas, por mosquitos infectados que
picaron a inmigrantes o viajeros infectados. En el caso de P. vivax y P.
ovale, los parásitos también se transforman en hipnozoítos hepáticos
latentes. Estas formas tienen importancia clínica, ya que no se destruyen con
la mayor parte de los fármacos, lo cual propicia recurrencias ulteriores de la
enfermedad luego de la eliminación inicial de las infecciones eritrocíticas.
En todas las
especies del plasmodio, la parasitosis puede recrudecerse después de una
mejoría inicial con el tratamiento subóptimo. En regiones muy endémicas, donde
las personas se infectan de forma repetida, la inmunidad antipalúdica previene
la enfermedad grave en la mayoría de los niños mayores y los adultos. Sin embargo,
los niños pequeños, con una carencia relativa de inmunidad, tienen gran riesgo
de sufrir enfermedad grave con la infección por P. falciparum y es en
esta población en la cual ocurre la mayor parte de las muertes por paludismo.
Las embarazadas, sobre todo las primigestas, son otro grupo con riesgo alto de
paludismo falciparum grave. En áreas de menor endemia, las personas de todas
las edades se presentan a menudo con paludismo no complicado o grave. Los
viajeros, que casi nunca son inmunes al paludismo, poseen un riesgo elevado de
enfermedad grave por paludismo falciparum a cualquier edad.
_ Manifestaciones clínicas A.
Signos y síntomas
La crisis típica
del paludismo comienza con un pródromo de cefalea y fatiga, seguido por fiebre.
El paroxismo palúdico clásico incluye escalofrío, fiebre elevada y luego
diaforesis. Es probable que los pacientes se vean notablemente bien entre los
episodios febriles. Estos últimos casi siempre son irregulares, sobre todo en la
enfermedad temprana, pero sin tratamiento se tornan regulares, con ciclos de 48
h (P. vivax y P. ovale) o 72 h (P. malariae), en particular
en la enfermedad no causada por P. falciparum. Son frecuentes cefalea,
malestar, mialgias, artralgias, tos, dolor torácico, dolor abdominal, anorexia,
náusea, vómito y diarrea. Las convulsiones pueden representar simples convulsiones
febriles o ser evidencia de afectación neurológica grave. Los datos físicos son
inexistentes o incluyen signos de anemia, ictericia, esplenomegalia y
hepatomegalia ligera. El exantema y la linfadenopatía no son típicos del
paludismo, por lo cual sugieren otra causa de la fiebre. Cuando se trata de
manera adecuada, el paludismo no complicado casi siempre responde bien, con
mortalidad cercana a 0.1%.
En los países desarrollados, es indispensable
que todas las personas con síntomas sospechosos, en particular fiebre, viajeros
a un área endémica, se sometan a valoración para paludismo. El riesgo de
paludismo falciparum es mayor en los dos meses siguientes al regreso del viaje;
otras especies pueden ocasionar enfermedad muchos meses, en ocasiones más de un
año, después del regreso de la región endémica.
El paludismo
grave es resultado de la infección con P. falciparum, sobre todo, ya que
esta especie infecta tan sólo a los eritrocitos de todas las edades y media el
secuestro de eritrocitos infectados en los vasos sanguíneos de pequeño calibre,
lo cual evade la eliminación esplénica de los eritrocitos afectados.
El paludismo falciparum
grave puede provocar disfunción de cualquier sistema orgánico, incluidas
anomalías neurológicas que progresan hasta alteración del estado de conciencia,
convulsiones repetidas y coma (paludismo cerebral); anemia grave; hipotensión y
choque; edema pulmonar no cardiógeno y síndrome de insuficiencia respiratoria aguda;
insuficiencia renal (por necrosis tubular renal aguda o, menos a menudo, por
hemólisis grave); hipoglucemia; acidosis; hemólisis con ictericia; disfunción
hepática; hemorragias retinianas y otras alteraciones en el fondo ocular;
anomalías hemorrágicas, incluida la coagulación intravascular diseminada; así como
infecciones bacterianas secundarias, entre ellas la neumonía y la bacteriemia
por Salmonella.
Las causas más
frecuentes de muerte en niños son el paludismo cerebral y la anemia grave, el
primero como consecuencia de una sola infección grave y la segunda casi siempre
por infecciones palúdicas múltiples, helmintos intestinales y deficiencias
nutricionales.
Las embarazadas corren
un riesgo particular durante el primer embarazo, tal vez por la selección de
cepas de P. falciparum que provocan secuestro preferencial en la
placenta; es más probable que las multíparas tengan anticuerpos contra estas
cepas y así evitan la enfermedad grave.
El paludismo durante el embarazo conlleva
riesgo de afección grave para la madre y un mal pronóstico para el embarazo, con
aumento de premadurez, peso bajo al nacer y mortalidad. Los trastornos
infrecuentes por respuestas inmunitarias a la infección crónica son
esplenomegalia masiva y, en el caso de P. malariae, glomerulopatía por
complejos inmunitarios con síndrome nefrótico. Los individuos con VIH tienen
mayor riesgo de generar paludismo y enfermedad grave, sobre todo en caso de
inmunodeficiencia avanzada.
B. Datos de
laboratorio Los frotis hemáticos con tinción
de Giemsa son todavía la base para el diagnóstico (figs. 35-2 a 35-5), aunque
otras tinciones habituales (p. ej., tinción de Wright) también permiten
demostrar los parásitos. Los frotis gruesos permiten el análisis eficiente de grandes
cantidades de sangre, pero los delgados son más sencillos para personal sin
experiencia y son mejores para discriminar la especie del parásito. Por lo
general, los frotis aislados son positivos en las personas infectadas, aunque
es probable que la parasitemia sea muy baja en los sujetos no inmunes. Si se
sospecha la enfermedad, es correcto repetir los frotis a intervalos de 8 a 24
h.
La gravedad del paludismo sólo tiene una
relación aproximada con la cantidad de parásitos infecciosos, pero las
parasitemias notables (sobre todo >10 a 20% de los eritrocitos infectados o >200
000 a 500 000 parásitos/μl) o la presencia de pigmento palúdico (un producto de
la degradación de la hemoglobina) en más de 5% de los neutrófilos se relacionan
con un pronóstico muy malo. Un segundo método diagnóstico corresponde a las
pruebas diagnósticas rápidas para identificar antígenos palúdicos con un formato
sencillo de “tira reactiva”.
Estas pruebas aún no están bien
estandarizadas, pero su disponibilidad es cada vez mayor en todo el mundo,
incluido Estados Unidos. En el mejor de los casos, ofrecen sensibilidad y
especificidad cercanas al análisis de un frotis sanguíneo de alta calidad y son
más sencillas de realizar. Las pruebas serológicas indican el antecedente de la
enfermedad, pero no son útiles para el diagnóstico de la infección aguda. La
PCR es muy sensible, pero no está disponible para el diagnóstico regular. En
las poblaciones inmunes, las pruebas muy sensibles, como la PCR, tienen valor
limitado porque son frecuentes las infecciones subclínicas, las cuales tienen
importancia incierta y no suelen tratarse. Otros datos diagnósticos del
paludismo no complicado son trombocitopenia, anemia, leucocitosis o leucopenia,
alteraciones de la función hepática y hepatoesplenomegalia. El paludismo grave puede
presentarse con las alteraciones de laboratorio esperadas para la disfunción
avanzada de un órgano blanco ya descritas. _
Tratamiento
El paludismo es
la causa más frecuente de fiebre en gran parte de las regiones tropicales y
también la causa más común de fiebre en viajeros después del regreso de áreas
endémicas. En las regiones endémicas, muchas veces las fiebres se tratan de
manera presuntiva, pero lo ideal es que el tratamiento siga al diagnóstico
definitivo, en particular en personas no inmunes (cuadros 35-4 y 35-5). El
paludismo sintomático se produce sólo con la etapa eritrocítica de la
infección. Los fármacos antipalúdicos disponibles (cuadro 35-2) actúan en esta
etapa, salvo la primaquina, que actúa sobre todo contra los parásitos
hepáticos.
A.
Paludismo no falciparum
B.
La cloroquina
sigue siendo el tratamiento de primera elección para el paludismo no
falciparum. A pesar del incremento en la resistencia de P. vivax a la
cloroquina, el fármaco sigue siendo eficaz; por ello, es razonable aceptar un pequeño
riesgo de falla al tratamiento ya que este tipo de paludismo casi nunca es
grave. De manera alterna, algunas autoridades recomiendan el tratamiento de
primera elección con otros fármacos para las parasitosis por P. vivax adquiridas
en Indonesia o en Papúa Nueva Guinea, donde la resistencia a cloroquina es
frecuente en particular; los fármacos estándar para el paludismo por P.
falciparum resistente a tratamiento, que se describe más adelante, son en
general efectivos. Para P. vivax o P. ovale, la erradicación de
los parásitos eritrocíticos con cloroquina debe combinarse con primaquina
(después de estudiar una deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G6PD,
glucose-6-phosphate dehydrogenase]; véase más adelante) con la finalidad
de eliminar parásitos que se encuentran en fase hepática latente (hipnozoítos),
los cuales pueden propiciar recurrencia con infección eritrocítica recurrente y
síntomas de paludismo después de semanas a meses si no se dio tratamiento
adecuado. Las infecciones por P. malariae sólo necesitan tratarse con cloroquina.
C.
B. Paludismo falciparum no
complicado
D.
Las decisiones de cómo tratar el
paludismo por P. falciparum se ven afectadas por el potencial de
resistencia a algún fármaco, el alto costo y una disponibilidad limitada de
nuevos compuestos para poblaciones de
países en desarrollo y toxicidad
potencial. Se puede determinar la sensibilidad a un fármaco por cepa
específica; sin embargo, dicha prueba es lenta y no proporciona utilidad clínica.
Al contrario, las decisiones terapéuticas se basan en las especieinfectantes y
su geografía. Hoy en día, P. falciparum es resistente a la cloroquina y
a la pirimetamina-sulfadoxina en la mayoría de las regiones a excepción de la
región occidental del Canal de Panamá y La Española en Centroamérica. El
paludismo falciparum contraído en otras regiones no debe tratarse con estos fármacos
antiguos, por lo que la decisión para la administración de una adecuada
quimioprofilaxis debe sustentarse en las consideraciones geográficas que correspondan.
En los países en desarrollo, muchas veces el paludismo se trata
con regímenes inferiores a los óptimos a causa del costo elevado y los
suministros limitados de los nuevos medicamentos. La cloroquina aún se aplica
de manera amplia en África y quizá no se reconozca su eficacia por sus
propiedades antipiréticas, por la capacidad de algunos individuos inmunes para
recuperarse del paludismo agudo sin tratamiento efectivo y por el hecho de que
en ocasiones los recrudecimientos no inducen síntomas hasta semanas después de
un tratamiento con eficacia parcial. La combinación de sulfadoxina con
pirimetamina tiene acción más lenta que la mayor parte de los otros fármacos y
la resistencia a ésta es cada vez mayor en la mayoría de las áreas.
El tratamiento antipalúdico en los países en desarrollo ha sufrido
un cambio notorio en los últimos años; cada vez se recomiendan con más frecuencia
regímenes combinados como medida terapéutica de primera elección. En buena
proporción, estos esquemas son combinaciones de derivados de artemisinina muy
potentes, pero de acción corta, con fármacos de acción más prolongada. En el presente,
la Organización Mundial de la Salud (OMS) señala cinco combinaciones
terapéuticas como deseables para el paludismo falciparum en la mayor parte de
las áreas (cuadro 35-3), pero la mayoría de estos regímenes varía. Otros
tratamientos combinados se encuentran en curso. El único fármaco que sigue siendo
eficaz para el paludismo falciparum corresponde a la quinina, pero ésta debe
tomarse por un periodo de tiempo prolongado para conseguir la curación y se
tolera poco. Como consecuencia, en el mundo desarrollado, la quinina por lo
general sólo se utiliza en el tratamiento de paludismo grave y como medida terapéutica
después de la falla de otros regímenes (cuadro 35-4). En los países
desarrollados, el paludismo es una infección infrecuente, pero que puede poner
en peligro la vida de viajeros e inmigrantes, muchos de los cuales no son
inmunes, por lo que tienen riesgo de progresión rápida hasta la modalidad grave
de la enfermedad. Por lo regular, las personas no inmunes con paludismo falciparum
deben hospitalizarse por los riesgos de avance rápido de la infección. Las
opciones para el tratamiento del paludismo no complicado por P. falciparum en
Estados Unidos han aumentado con la aprobación en el año 2009 del
artemeter-lumefantrina; este medicamento se convertirá con toda seguridad en el
estándar para esta indicación
Tratamiento del paludismo grave
El paludismo grave, que casi siempre es causado por P.
falciparum, puede definirse como un cuadro clínico con cualquier signo de
enfermedad grave o disfunción orgánica (incluidos postración, alteración del
estado de conciencia, convulsiones, dificultad respiratoria, choque, acidosis,
anemia grave, hemorragia excesiva, hipoglucemia, ictericia, hemoglobinuria o
daño renal) o con carga parasitaria elevada (casi siempre parasitemia
periférica >5% o >200 000 parásitos/μl). Se trata de una urgencia médica.
Las indicaciones para el tratamiento parenteral incluyen paludismo grave, tal
como se definió antes, e incapacidad para tomar fármacos orales. Con el
tratamiento adecuado y la atención de apoyo inicial es posible presenciar una
recuperación rápida, incluso en individuos muy graves. En los países en
desarrollo, el paludismo grave y las muertes por esta enfermedad ocurren casi
siempre en niños pequeños, en especial a causa del paludismo cerebral, la
anemia grave y afectación pulmonar. En las naciones desarrolladas, la mortalidad
por paludismo se presenta sobre todo en adultos; a menudo sobreviene después de
una enfermedad prolongada y por complicaciones secundarias mucho después de
erradicar la infección. El tratamiento estándar para el paludismo grave es la
quinina intravenosa en la mayoría de las regiones y, en Estados Unidos,
quinidina intravenosa, que tiene la misma eficacia. Sin embargo, el estándar de
atención ha cambiado, ya que el artesunato intravenoso es superior a la
quinina. Los sujetos que reciben quinina o quinidina intravenosa deben
mantenerse con vigilancia cardiaca continua; si la prolongación del intervalo
QTc rebasa 25% del valor inicial, se reduce el ritmo de la administración
intravenosa. La glucosa sanguínea se vigila cada 4 a 6 h y puede administrarse
al mismo tiempo glucosa al 5 a 10% para disminuir la probabilidad de
hipoglucemia. La atención apropiada del paludismo grave incluye apoyo constante
con líquidos y electrólitos; sostén respiratorio y hemodinámico, y
consideración de transfusiones sanguíneas, anticonvulsivos, antibióticos para
infecciones bacterianas, así como hemofiltración y hemodiálisis. Cuando la
parasitemia es alta (>5 a 10%), Se ha usado la exanguinotransfusión, pero
aún no se demuestran los efectos beneficiosos y su función es incierta. El
artesunato intravenoso es más eficaz y más tolerable que la quinina intravenosa
para el paludismo grave en los adultos; se encuentra en marcha un estudio a
gran escala en niños. El artesunato intravenoso está disponible a través de los
Centers for Di sease Control and Prevention en un protocolo de
investigación (para la inclusión, llamar al 770-488-7788); si se aprueba, el
fármaco puede obtenerse para urgencias en las CDC Quarantine Stations. El
medicamento se administra en cuatro dosis de 2.4 mg/kg durante tres días, cada
12 h el primer día y luego todos los días. Si el artesunato no puede obtenerse
pronto, el paludismo grave debe tratarse con quinidina intravenosa. En las
regiones endémicas, cuando no se dispone de tratamiento parenteral, también es
efectiva la administración rectal de artemeter o artesunato.
Fármacos antipalúdicos disponibles
1. Cloroquina.
2. La cloroquina se mantiene como fármaco preferido para el
tratamiento de P. falciparum sensible y otras especies de parásitos
palúdicos. La cloroquina tiene actividad contra parásitos eritrocíticos de
todas las especies de paludismo humano. No erradica las etapas hepáticas, por
lo cual debe usarse con primaquina para erradicar parasitosis por P. vivax y
P. ovale. Plasmodium falciparum resistente a cloroquina está
difundido en casi todas las áreas del mundo con paludismo falciparum, excepto
por Centroamérica al oeste del Canal de Panamá, México y la Española. Hay
informes de P. vivax resistente a cloroquina en varias regiones, en
especial el sureste de Asia. La cloroquina es el medicamento de elección para
el tratamiento del paludismo no falciparum y falciparum sensible. Elimina la
fiebre en poco tiempo (24 a 48 h) y la parasitemia (en 48 a 72 h) originadas
por parásitos sensibles. Además, la cloroquina es el agente quimioprofiláctico
preferido en regiones con paludismo sin P. falciparum resistente. La
erradicación de P. vivax y P. ovale requiere un ciclo terapéutico
con primaquina. Por lo general, la cloroquina se tolera bien, incluso con el
uso prolongado. Es frecuente el prurito, sobre todo en los africanos. Pocas
veces causa náusea, vómito, dolor abdominal, cefalea, anorexia,
malestar, visión borrosa y urticaria. La administración después de las comidas
atenúa algunos efectos adversos. 2. Amodiaquina y piperaquina. La
amodiaquina es una 4-aminoquinolina muy relacionada con la cloroquina. La
amodiaquina se ha usado mucho en el tratamiento del paludismo por su bajo costo,
toxicidad limitada y, en algunas áreas, eficacia contra cepas de P.
falciparum resistentes a la cloroquina. El uso de la amodiaquina disminuyó
después de la identificación de efectos adversos inusuales, pero graves, en especial
agranulocitosis, anemia aplásica y hepatotoxicidad. Sin embargo, los efectos
adversos graves son raros con el uso a corto plazo y se sugiere la
administración de amodiaquina cada vez más como sustitución de la cloroquina, en
especial en regímenes combinados (cuadro 35-3). Es mejor evitar la
quimioprofilaxis con amodiaquina por el aparente aumento de la toxicidad con la
utilización a largo plazo. La piperaquina es otra 4-aminoquinolina que antes se
empleaba de forma extensa en China; se produjo una formulación con dihidroartemisinina
para un nuevo tratamiento basado en artemisinina. Al parecer, la piperaquina es
tolerable, aunque tiene problemas mínimos de resistencia (a pesar de informes
previos de resistencia en China) pero si es combinada con dihidroartemisinina ofrece
un tratamiento muy eficaz para el paludismo falciparum. 3. Mefloquina. Ésta
es un compuesto eficaz para muchas cepas de P. falciparum resistentes a
la cloroquina y otras especies palúdicas. Aunque la toxicidad es causa de
preocupación, la mefloquina también se recomienda como agente
quimioprofiláctico. Hay informes de resistencia esporádica a mefloquina en
muchas áreas, pero parece poco frecuente, excepto en regiones del sureste de Asia
con elevados índices de resistencia a múltiples fármacos (sobre todo áreas
fronterizas de Tailandia). Para el tratamiento del paludismo no complicado, la
mefloquina tiene actividad rápida y puede administrarse como dosis única o en
dos dosis un solo día. Se usa combinada con artesunato en el sureste de Asia y
se ha reconocido resistencia a la mefloquina, pero la combinación conserva su
eficacia. Debe ingerirse con las comidas y deglutirse con una cantidad grande
de agua. La mefloquina la recomiendan los CDC
para la quimioprofilaxis en todas
las áreas con paludismo, excepto en aquellas sin resistencia a la cloroquina
(donde es preferible la cloroquina) y algunas áreas rurales del sureste de Asia
que presentan alta prevalencia de resistencia a la mefloquina. Como ocurre con
la cloroquina, la erradicación de P. vivax y P. ovale requiere un
ciclo terapéutico combinado con primaquina. Los efectos adversos vinculados con
la administración quimioprofiláctica semanal de mefloquina incluyen náusea,
vómito, mareo, trastornos del sueño y del comportamiento, dolor epigástrico, diarrea,
dolor abdominal, cefalea, exantema y, rara vez, convulsiones y psicosis. La
mefloquina no debe utilizarse en personas con antecedentes de trastornos
psiquiátricos o convulsiones. Los efectos adversos son mucho más frecuentes
(hasta 50% de los tratamientos) con las dosis más altas de mefloquina
necesarias para el tratamiento. Estos efectos pueden reducirse si se divide la administración
en dos tomas separadas por 6 a 8 h. Los efectos tóxicos neuropsiquiátricos
graves (depresión, confusión, psicosis aguda o convulsiones) se notifican en
menos de una por cada 1 000 tratamientos, pero algunos especialistas creen que
esta toxicidad en realidad puede ser más frecuente. La mefloquina también puede
alterar la conducción cardiaca, por lo cual no debe administrarse junto con
quinina, quinidina o halofantrina y es preciso tener cuidado si se emplea en el
tratamiento del paludismo después de la profilaxis con mefloquina. En general,
la mefloquina se considera segura en niños pequeños y mujeres embarazadas. 4.
Quinina y quinidina. El dihidrocloruro de quinina y el gluconato de
quinidina son aún fármacos de primera elección para el paludismo falciparum,
sobre todo en la enfermedad grave, aunque la preocupación por la toxicidad
complica el tratamiento. La quinina actúa pronto contra las cuatro especies de
parásitos humanos del paludismo. La quinidina, el estereoisómero
dextrorrotatorio de la quinina, es al menos tan eficaz como ésta en el
tratamiento del paludismo falciparum grave. La resistencia de P. falciparum a
la quinina es frecuente en algunas áreas del sureste asiático, donde el fármaco
falla si se usa solo en el tratamiento del paludismo falciparum. Sin
embargo, la quinina aún tiene al menos un efecto terapéutico parcial en la mayoría
de los pacientes. La quinina y la quinidina son eficaces para el paludismo
falciparum grave, aunque el artesunato intravenoso se ha convertido en el
estándar de atención (véase más adelante la sección Artemisininas). La quinina
puede administrarse por vía intravenosa lenta o en solución diluida por vía
intramuscular, pero la quinina parenteral no está disponible en Estados Unidos,
donde se usa la quinidina. Los fármacos pueden administrarse en dosis divididas
o en infusión intravenosa continua; el esquema debe iniciar con una dosis de
impregnación para conseguir concentraciones plasmáticas efectivas en poco
tiempo. La quinina y la quinidina intravenosas deben suministrarse con
vigilancia cardiaca por su toxicidad cardiaca y el carácter impredecible
relativo de su farmacocinética. El tratamiento ha de cambiarse a quinina oral
en cuanto el sujeto mejore y tolere los fármacos orales. En áreas donde se
carece de los regímenes combinados modernos, el sulfato de quinina oral es una
alternativa de primera elección para el paludismo falciparum no complicado,
aunque su tolerancia deficiente puede limitar el resultado del tratamiento. La
quinina se utiliza a menudo con un segundo fármaco (casi siempre doxiciclina)
para acortar la duración del esquema (por lo general, a tres días) y limitar la
toxicidad. Las dosis terapéuticas de quinina y quinidina causan con frecuencia
acúfenos, cefalea, náusea, mareo, rubor y trastornos visuales. Las reacciones
de hipersensibilidad incluyen exantema, urticaria, angioedema y broncoespasmo. Las
alteraciones hematológicas son hemólisis (sobre todo con deficiencia de
glucosa-6-fosfato deshidrogenasa), leucopenia, agranulocitosis y
trombocitopenia. Las dosis terapéuticas pueden causar hipoglucemia mediante la
estimulación de secreción de insulina; esto es en particular un problema serio
ante infecciones graves o embarazadas con alta sensibilidad a la insulina. Algunas
veces, la administración intravenosa demasiado rápida produce hipotensión. Las
anomalías electrocardiográficas (prolongación de QT) son bastante frecuentes,
pero las arritmias peligrosas son inusuales cuando los fármacos se administran
de forma apropiada. La fiebre de Blackwater es una enfermedad grave y poco común,
tal vez debida a hipersensibilidad, que incluye hemólisis marcada y
hemoglobinuria en presencia de tratamiento con quinina para paludismo. La
quinina no debe proporcionarse al mismo tiempo que la mefloquina y ha de
utilizarse con precaución en individuos con paludismo que recibieron antes mefloquina.
La absorción se bloquea con los antiácidos que contienen aluminio. La quinina
eleva las concentraciones plasmáticas de warfarina y digoxina. La dosis debe
reducirse en la insuficiencia renal. 5. Primaquina. El fosfato de
primaquina, una 8-aminoquinolina sintética, es el fármaco de elección para la
erradicación de las formas hepáticas latentes de P. vivax y P. ovale.
Se absorbe de manera adecuada por vía oral, alcanzando su concentración máxima
plasmática 1 a 2 h, con una vida media plasmática de 3 a 8 h. La primaquina es
activa contra las fases hepáticas de los parásitos del paludismo humano. Esta
acción es pertinente inmediatamente después de haberse dado tratamiento con
cloroquina o quinina. La primaquina también actúa contra los parásitos en fase
eritrocítica, si bien esta actividad es muy baja para el tratamiento de la
enfermedad activa y contra los gametocitos. Para las infecciones por P.
vivax y P. ovale, la cloroquina se utiliza para erradicar las formas
eritrocíticas y, si las concentraciones de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa son
normales, debe iniciarse un ciclo de 14 días de tratamiento con primaquina para
erradicar los hipnozoítos hepáticos y prevenir recurrencias subsiguientes. Algunas
cepas de P. vivax, en particular las provenientes de Nueva Guinea y del
sudeste asiático, son relativamente resistentes a primaquina. Por este motivo,
los CDC han duplicado recientemente la dosis recomendada para primaquina con el
propósito de erradicar las modalidades hepáticas (hasta 52.6 mg de fosfato de
primaquina o 30 mg base al día), si bien cabe la posibilidad de que las formas hepáticas
no sean erradicadas sólo con un tratamiento. La quimioprofilaxis estándar no
previene las recurrencias de parasitosis por P. vivax o P. ovale,
ya que los hipnozoítos hepáticos no son erradicados por cloroquina u otros
tratamientos estándar. Para reducir la posibilidad de recurrencia, algunos
expertos y autoridades recomiendan el uso de un ciclo de tratamiento con
primaquina posterior a concretar un viaje a áreas endémicas. La primaquina
también puede usarse como quimioprofilaxis preventiva para P. falciparum y
P. vivax en personas con concentraciones normales de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa. Por lo general, la primaquina en dosis recomendadas se tolera bien.
Pocas veces causa náusea, dolor epigástrico, cólicos abdominales y cefalea, en
particular cuando se ingiere con el estómago vacío. Los efectos adversos
inusuales incluyen leucopenia, agranulocitosis, leucocitosis y arritmias
cardiacas. Las dosis estándar de primaquina pueden causar hemólisis o
metahemoglobinemia (manifestada por cianosis), sobre todo en personas con
deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa u otros defectos metabólicos hereditarios.
Es preciso hacer una prueba para deficiencia de glucosa- 6-fosfato
deshidrogenasa antes de prescribir primaquina. Si el sujeto tiene deficiencia
de esta enzima, las medidas terapéuticas consisten en: 1) suspender los
fármacos y tratar las recurrencias subsiguientes con cloroquina, si ocurren; 2)
tratar a los pacientes con las dosis estándar, con mucha atención en el estado
hematológico, o 3) administrar primaquina semanal (45 mg base) durante ocho
semanas. En los individuos de ascendencia mediterránea y asiática, la
deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa tiende a ser más pronunciada,
mientras que los sujetos con ancestros africanos suelen padecer una anomalía
bioquímica más leve. Esta diferencia se debe tomar en consideración al elegir
la medida terapéutica. La primaquina debe interrumpirse si hay evidencia de hemólisis
o anemia y ha de evitarse en el embarazo. 6. Inhibidores de la síntesis de
folato. En el tratamiento y la prevención del paludismo se prescriben
inhibidores de dos enzimas del parásito referidas en el metabolismo del folato,
la dihidrofolato reductasa (DHFR, dihydrofolate reductase) y la
dihidropteroato sintasa (DHPS, dihydropteroate synthase), casi siempre
en regímenes combinados aunque los medicamentos son más bien de acción lenta y
ahora limitada por resistencia. Se cuenta con una combinación fija de
sulfadoxina (500 mg) y pirimetamina (25 mg). La vida media prolongada de estos
componentes permite la administración quimioprofiláctica semanal, pero por los
efectos adversos graves raros con la administración prolongada, este fármaco ya
no se recomienda con este propósito. La combinación de sulfadoxina-pirimetamina
se convirtió en un agente de respaldo frecuente después de la cloroquina en
África y sustituyó a la cloroquina como tratamiento de primera elección en varios
países. Las ventajas de esta combinación incluyen facilidad de administración
(una sola dosis diaria oral) y el bajo costo. No obstante, la resistencia a
sulfadoxina-pirimetamina ahora es un gran problema. Además, carece de
efectividad confiable contra P. vivax y aún no se estudia de forma
adecuada su utilidad contra P. ovale y P. malariae, lo cual
restringe su aplicación fuera de África. La sulfadoxina con pirimetamina es un
componente de dos regímenes combinados para el paludismo no complicado que
recomienda la Organización Mundial de la Salud (cuadro 35-3). La combinación
sulfadoxina-pirimetamina más artesunato ha sido eficaz en algunas áreas, pero
es mejor sustituirla por regímenes combinados más efectivos. La amodiaquina más
sulfadoxina-pirimetamina ha mostrado una eficacia sorprendente en muchas partes
de África, a pesar de la creciente resistencia a ambos componentes y es
probable que ofrezca el tratamiento más práctico para el paludismo no
complicado en muchas áreas endémicas sin acceso a tratamientos basados en
artemisinina. Otra combinación de antifolatos, trimetoprim-sulfametoxazol, es
ampliamente utilizada para prevenir las infecciones concurrentes en pacientes
con VIH, al ofrecer una protección parcial contra el paludismo. La combinación de
proguanilo con atovacuona se analiza más adelante. 7. Artemisininas. La
artemisinina (qinghaosu) es un endoperóxido de lactona sesquiterpeno, el
componente activo de una planta medicinal que se ha utilizado como antipirético
en China desde hace más de 2 000 años. Se han sintetizado análogos para
incrementar su solubilidad y mejorar la eficacia antipalúdica. Los más importantes
de estos análogos son el artesunato, el artemeter y la dihidroartemisinina. La
OMS fomenta la disponibilidad de artemisininas orales sólo en regímenes con
combinaciones fijas. Las artemisininas actúan con gran rapidez contra todos los
parásitos del paludismo humano en etapa eritrocítica. La resistencia a las
artemisininas todavía no constituye un problema de importancia, pero se han
descrito algunas cepas de P. falciparum con menor sensibilidad in
vitro al artemeter y se ha observado eliminación retrasada de los parásitos
después del tratamiento con artesunato en algunas regiones de Cambodia. Las
artemisininas tienen una función cada vez más importante en el tratamiento del
paludismo, incluido el paludismo por P. falciparum resistente a
múltiples fármacos. Sin embargo, en virtud de su vida media plasmática corta,
los elevados índices de recrudecimiento después de un ciclo terapéutico corto
son inaceptables; es mejor usarlas junto con otro fármaco. Asimismo, a causa de
su vida media corta, son inútiles como profilácticos. Las artemisininas deben
usarse para paludismo no complicado en regímenes combinados que incluyan otro
fármaco con acción más prolongada; a esto se le conoce como tratamiento combinado
basado en artemisinina. La combinación de artesunato más mefloquina mostró
eficacia excelente contra parásitos resistentes a múltiples fármacos en
Tailandia, pero este régimen esdemasiado costoso para su uso difundido en
África y otras regiones. Los regímenes combinados basados en artemisinina que
se sugieren hoy en día en África son artesunato más amodiaquina y artemeter más
lumefrantina, ambos disponibles como producto formulado conjunto; son el
tratamiento recomendado para el paludismo no complicado en varios países,
aunque la aplicación ha sido lenta en algunas áreas. Un tercer régimen con
formulación conjunta con buenos resultados en estudios clínicos es la dihidroartemisinina
más piperaquina. En estudios de paludismo grave, el artemeter intramuscular fue
al menos tan eficaz como la quinina intramuscular y el artesunato intravenoso
fue superior a la quinina intravenosa desde los puntos de vista de la eficacia
y la tolerabilidad. Por tanto, el estándar de atención para el paludismo grave
es el artesunato intravenoso, cuando está disponible, aunque la quinina
parenteral es todavía una alternativa aceptable. El artesunato y el artemeter han
sido efectivos en el tratamiento del paludismo grave cuando se administran por
vía rectal, lo cual ofrece una modalidad terapéutica útil cuando no se cuenta
con tratamiento parenteral. En apariencia, las artemisininas son bien
toleradas. Los efectos adversos informados con más frecuencia comprenden
náusea, vómito, diarrea, mismos que en ocasiones pueden deberse a el paludismo más
que a la toxicidad del fármaco. En raras ocasiones se ha comunicado
neutropenia, anemia, hemólisis y concentraciones elevadas de enzimas hepáticas.
Las artemisininas son teratógenas en animales y deben evitarse en el primer
trimestre del embarazo en casos de paludismo no complicado. Sin embargo, en
pacientes graves por esta enfermedad, en que cualquier tratamiento disponible conlleva
cierto riesgo, la Organización Mundial de la Salud avala el uso de artesunato o
quinina por vía intravenosa mientras se recaba mayor información sobre la
seguridad del artesunato. 8. Atovacuona más proguanilo. La atovacuona,
una hidroxinaftoquinona, no es un antipalúdico eficaz cuando se administra sola
por la rápida aparición de resistencia farmacológica. No obstante, la
combinación de dosis fijas de atovacuona (250 mg) con antifolato de proguanilo
(100 mg) es muy efectiva en el tratamiento y la prevención del paludismo
falciparum y ahora está aprobada para ambas indicaciones en Estados Unidos
(cuadro 35-4). También tiene al parecer actividad contra otras especies de parásitos
palúdicos. A diferencia de la mayor parte de los demás antipalúdicos, la
combinación atovacuona-proguanilo tiene actividad contra los parásitos en las
etapas eritrocítica y hepática. Con fines terapéuticos, esta formulación se
administra en dosis de adulto de cuatro tabletas por tres días. Como
quimioprofilaxis, debe tomarse todos los días. Su ventaja sobre la mefloquina y
la doxiciclina radica en que requiere periodos terapéuticos más cortos antes y
después del periodo con riesgo de transmisión del paludismo por la actividad
contra los parásitos en etapa hepática. Debe ingerirse con alimentos. En
general, la combinación atovacuona-proguanilo se tolera bien. Los efectos
adversos incluyen dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea, cefalea y exantema
y éstos son más frecuentes con la dosis más alta requerida para el tratamiento.
Hay informes de aumentos reversibles de las enzimas hepáticas. Se desconoce la
seguridad de la atovacuona en el embarazo. 9. Antibióticos. Hay varios
antibacterianos además de los antagonistas del folato y las sulfonamidas que
poseen actividad antipalúdica leve. Ninguno de los antibióticos debe usarse
como agente único para el tratamiento del paludismo debido a la lentitud de su
acción. La tetraciclina y la doxiciclina ejercen actividad contra las formas
eritrocíticas asexuales de todos los parásitos palúdicos humanos. La
doxiciclina se administra a menudo en el tratamiento del paludismo falciparum
junto con quinidina o quinina, lo cual permite un curso más breve y mejor tolerado
de estos medicamentos (cuadro 35-4). La doxiciclina también se ha convertido en
un fármaco profiláctico estándar, en especial para usarlo en áreas del sureste
asiáticos con elevadas tasas de resistencia a otros antipalúdicos, incluida la
mefloquina. Los efectos adversos de la doxiciclina son síntomas digestivos,
candidosis vaginal y fotosensibilidad. El fármaco debe tomarse en posición
vertical con una cantidad grande de agua para evitar la irritación esofágica.
La clindamicina puede usarse junto con quinina o quinidina en quienes no se
recomienda la doxiciclina, como niños y embarazadas (cuadro 35-4). Los efectos
tóxicos más frecuentes de la clindamicina ocurren en el tubo digestivo. La
azitromicina también tiene actividad antipalúdica y ahora está en estudio para
el tratamiento y la quimioprofilaxis. 10. Halofantrina y lumefantrina. El
clorhidrato de halofantrina, un metanol de fenantreno relacionado con la
quinina, es efectivo contra las formas eritrocíticas de las cuatro especies que
causan paludismo en los seres humanos. A causa de las preocupaciones por la
toxicidad, no debe tomarse con las comidas. La halofantrina tiene eficacia
rápida contra la mayor parte de las cepas de P. falciparum resistentes a
la cloroquina, pero su empleo está limitado por la absorción irregular y la
toxicidad cardiaca. Como tratamiento para el paludismo falciparum, la
halofantrina se administra por vía oral en tres dosis de 500 mg a intervalos de
6 h; este tratamiento se repite una semana después en los sujetos no inmunes.
Por lo general, la halofantrina se tolera bien. Los efectos adversos más
frecuentes son dolor abdominal, diarrea, vómito, tos, exantema, cefalea,
prurito y aumento de enzimas hepáticas. Resulta más preocupante que el fármaco
altera la conducción cardiaca, con prolongación de los intervalos QT y PR
relacionada con la dosis. Este efecto se agrava si se administró tratamiento previo
con mefloquina. Hay informes de casos inusuales con arritmias peligrosas y
algunas muertes. Este fármaco está contraindicado en pacientes con anomalías de
la conducción cardiaca y no debe indicarse en aquellos que consumieron
mefloquina poco antes. También está proscrito en el embarazo. La lumefantrina,
un alcohol arílico relacionado con la halofantrina, sólo está disponible en
combinaciones de dosis fijas con artemeter. Como ocurre con la halofantrina, la
absorción luego de una dosis oral es muy variable y mejora cuando el
medicamento se ingiere con alimentos. Se recomienda la utilización de la
combinación lumefantrina-artemeter con una comida grasa; es muy eficaz en el
tratamiento del paludismo falciparum, pero es costoso y requiere dos dosis al
día. A pesar de estas limitaciones, y por su eficacia confiable en el paludismo
falciparum, este fármaco hoy constituye la medida terapéutica de primera
elección en muchos países con paludismo. El medicamento se tolera bien; los efectos
tóxicos incluyen cefalea, mareo, pérdida del apetito, síntomas del tubo
digestivo y palpitaciones. Un dato importante es que no parece tener la
toxicidad cardiaca que induce la halofantrina
Prevención El paludismo se transmite por la picadura nocturna del
mosquito Anopheles. Hoy en día se promueve el uso de las redes para
cama, en especial las tratadas con insecticidas de tipo permetrina, como un
recurso barato y protector contra el paludismo y se ha demos trado una mejoría en la tasa de
mortalidad. También se realizan esfuerzos para crear una vacuna contra el
paludismo y se ha demostrado protección parcial en niños africanos, aunque es
improbable que se disponga de una inmunización efectiva pronto. Cuando se
ofrece asesoría sobre la prevención del paludismo a personas de regiones no
endémicas que viajan a países endémicos, es indispensable hacer énfasis en las
medidas para prevenir las picaduras de mosquito (repelentes de insectos,
insecticidas y redes para cama), ya que los parásitos son cada vez más
resistentes a múltiples fármacos y no se cuenta con un esquema
quimioprofiláctico que confiera una protección total. Se recomienda la quimioprofilaxis
para todos los viajeros de regiones no endémicas a zonas endémicas, aunque los
riesgos son muy variables respecto de las locaciones y algunas áreas tropicales
no implican riesgo. Las recomendaciones específicas para viajar a diferentes sitios
se encuentran en el portal de Internet de los CDC (www. cdc.gov). Las
recomendaciones vigentes incluyen el uso de la cloroquina para la profilaxis en
unas cuantas áreas en las que sólo hay parásitos del paludismo sensibles a la
cloroquina (sobre todo el Caribe y Centroamérica al oeste del Canal de Panamá),
mefloquina o atovacuona-proguanilo para la mayor parte de las otras regiones
endémicas y doxiciclina para áreas con alta prevalencia de paludismo falciparum
resistente a múltiples fármacos (en especial partes del sureste asiático)
(cuadro 35-5). Las recomendaciones deben revisarse de forma regular (teléfono:
877-FYI-TRIP; Internet: www.cdc.gov/travel/) porque pueden cambiar según sean
la variación de los patrones de resistencia y la creciente experiencia con los
fármacos nuevos. En algunas circunstancias es apropiado en ocasiones que los
viajeros no reciban quimioprofilaxis, sino que lleven con ellos suministros de
fármacos en caso de presentar enfermedad febril y en ausencia de atención
médica disponible. Los regímenes para autotratamiento casi siempre incluyen derivados
de la artemisinina, malarona y quinina. La mayoría de las autoridades no
recomienda la quimioprofilaxis terminal regular con primaquina para erradicar
las formas hepáticas latentes de P. vivax y P. ovale después del
viaje, pero esto podría ser apropiado en ciertas circunstancias, sobre todo en
viajeros con exposición notoria a estos parásitos. La quimioprofilaxis habitual
no es una práctica estándar en países en desarrollo debido tanto a los costos
como a la toxicidad potencial por el tratamiento a largo plazo. Sin embargo,
hay un creciente interés en el tratamiento preventivo intermitente, dirigido sobre
todo a las poblaciones de alto riego, en especial mujeres embarazadas y niños,
quienes pueden recibir medidas terapéuticas contra el paludismo a intervalos
establecidos. Esta estrategia quizá reduzca la incidencia de este padecimiento
al dar tiempo al desarrollo de inmunidad contra esta enfermedad. El tratamiento
preventivo intermitente se ha estudiado de mejor manera con pirimetamina-sulfadoxina,
fármacos de larga acción que se administran en una sola dosis. Durante el
embarazo, la pirimetaminasulfadoxina, administrada en una sola ocasión tanto en
el segundo como el tercer trimestres han mejorado los resultados en el embarazo.
En niños, el tratamiento con pirimetamina-sulfadoxina posterior a los esquemas
de inmunización habitual ha brindado cierto beneficio. Ante un incremento en la
resistencia, no es claro que la pirimetamina-sulfadoxina pueda conservar la
eficacia de la profilaxis o si otros medicamentos con vidas medias más cortas
serán eficaces. _ Cuándo referir Todos
los casos de paludismo en Estados Unidos se deben enviar al infectólogo o al
especialista en enfermedades del viajero, en especial cuando se trata del
paludismo falciparum, puesto que el tratamiento es en ocasiones complejo. Sin
embargo, esto no debe postergar el diagnóstico y el tratamiento iniciales, dado
que los retrasos pueden provocar una enfermedad grave o incluso la muerte. _ Cuándo
hospitalizar • El paludismo no falciparum
produce rara vez una infección grave y responde bien al tratamiento, de tal
manera que estos individuos sólo se hospitalizan si manifiestan problemas
específicos que requieren tratamiento hospitalario.