INFECCIONES EN
EL PACIENTE INMUNODEPRIMIDO
Es posible que
la inmunodepresión impida la aparición de la fiebre y otros síntomas. _ Un microorganismo contaminante en
un individuo sin alteraciones inmunitarias puede tornarse patógeno en un
paciente inmunodeprimido. _ El tiempo transcurrido desde el trasplante y el grado de
inmunodepresión pueden hacer más estrecho el espectro del diagnóstico
diferencial. _ Los antibióticos
de amplio espectro suministrados de forma empírica quizá sean apropiados en pacientes
con riesgo alto, con o sin síntomas localizados.
Generalidades
Los individuos con inmunosupresion tienen anomalias en sus
mecanismos naturales de defensa, lo cual incrementa el riesgo de padecer
infecciones. Ademas, estas infecciones son casi siempre graves, de rapida
progresion y ponen en peligro la vida. Los microorganismos que no suelen ser
problematicos en el individuo sin alteraciones inmunitarias, muchas veces
constituyen agentes patogenos importantes en el paciente con inmunodepresion
(p. ej., Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium
jeikeium, Propionibacterium acnes y Bacillus). Por ello, los
resultados de los cultivos deben interpretarse con precaucion y no debe
considerarse el crecimiento de colonias como una simple contaminacion. Aunque
el tipo de inmunodeficiencia se vincula con sindromes de enfermedades
infecciosas especificas, todo microorganismo patogeno puede ocasionar infeccion
en algun sujeto con inmunodepresion en cualquier momento. Como consecuencia, es
necesaria una valoracion sistematica para identificar el microorganismo
especifico.
A. Alteración
de la inmunidad humoral Los trastornos de la inmunidad humoral son casi siempre
congenitos, aunque se puede presentar hipogammaglobulinemia en el mieloma
multiple, la leucemia linfocitica cronica y en pacientes con esplenectomia. Los
sujetos con inmunidad humoral ineficaz carecen de anticuerpos opsonizantes y
tienen riesgo particular de infeccion por microorganismos encapsulados, entre
ellos Haemophilus influenzae, Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae.
B.
Granulocitopenia (neutropenia) Este trastorno es frecuente despues del trasplante de celulas
hematopoyeticas (“trasplante de medula osea”) y en sujetos con tumores solidos,
como resultado de la quimioterapia de mielosupresion, asi como en las leucemias
agudas. El riesgo de infeccion se incrementa cuando el recuento de granulocitos
desciende por debajo de 1 000/μl;
la frecuencia y la gravedad aumentan de modo notable si el recuento es <100/μl. El riesgo de infeccion tambien se eleva
cuando los neutrofilos disminuyen con rapidez en pacientes con un periodo
prolongado de neutropenia. Los enfermos con granulocitopenia son en particular
sensibles a infecciones por microorganismos entericos gramnegativos, Pseudomonas, cocos grampositivos (en particular Staphylococcus aureus, S. epidermidis y Streptococcus viridans), Candida, Aspergillus y otros hongos que surgieron en fecha reciente como patogenos,
entre ellos, Trichosporon, Scedosporium, Fusarium y las mucormicosis.
C. Alteración de la inmunidad celular Los pacientes con
deficiencia inmunitaria celular constituyen un grupo grande y heterogeneo en el
cual se incluyen las personas con infeccion por VIH (cap. 31), individuos con
canceres linforeticulares, como enfermedad de Hodgkin, y sujetos que reciben
farmacos inmunodepresores, como glucocorticoides, ciclosporina, tacrolimus y
otros farmacos citotoxicos. Estos pacientes inmunodeprimidos por medicamentos
incluyen a quienes se someten a trasplante, personas que reciben tratamiento
por tumores solidos y aquellos que consumen glucocorticoides en dosis altas de
forma prolongada (p. ej., para asma, arteritis temporal, lupus eritematoso). En
esta categoria, tambien se incluye a los pacientes que reciben inhibidores del
factor de necrosis tumoral (TNF, tumor necrosis
factor),
como etanercept e infliximab, por problemas inflamatorios. Los pacientes con
disfuncion inmunitaria celular son sensibles a infecciones por gran numero de
microorganismos, en particular los que se reproducen dentro de las celulas,
como las bacterias Listeria, Legionella, Salmonella y Mycobacterium; los virus, como herpes simple, varicela y citomegalovirus, y los
hongos, como Cryptococcus, Coccidioides, Histoplasma y Pneumocystis, ademas de protozoarios, como Toxoplasma. Los pacientes que
reciben inhibidores del factor de necrosis tumoral tienen anomalias especificas
que incrementan el riesgo de padecer infecciones bacterianas, micobacterianas
(en especial, tuberculosis) y micoticas (primarias y reactivacion).
D. Receptores de trasplantes de células hematopoyéticas El tiempo que tardan en
aparecer las complicaciones en los receptores de trasplantes de celulas
hematopoyeticas es de utilidad para establecer la causa. Durante el periodo mas
temprano despues del trasplante (antes del injerto) o inmediatamente despues
(dias 1 a 21), los pacientes sufren neutropenia pronunciada durante siete a 21
dias. Estos individuos estan predispuestos a sufrir infecciones por bacterias
grampositivas (en especial, por el cateter) y gramnegativas, asi como por virus
del herpes simple, virus sincitial respiratorio e infecciones micoticas. Por el
contrario, en los receptores de un trasplante de un organo solido, el origen de
la fiebre se desconoce en 60 a 70% de las ocasiones. Entre tres semanas y tres
meses despues del trasplante, las mas frecuentes son las infecciones por
citomegalovirus, adenovirus, Aspergillus y Candida. Asimismo es posible la neumonia por P. jiroveci, sobre todo en los individuos con enfermedad de injerto contra hospedador
que provoca una inmunodepresion aun mayor. Los enfermos continuan con riesgos
de complicaciones infecciosas despues de tres meses del trasplante, en especial
aquellos que recibieron uno alogenico y en quienes se prescribio tratamiento
inmunodepresor por enfermedad de injerto contra hospedador cronica. La
infeccion por varicela-zoster es frecuente y las originadas por Aspergillus y citomegalovirus tambien se observan cada vez mas en ese periodo.
E. Receptores
de trasplante de órgano sólido El tiempo para que aparezca la infeccion despues de trasplante de
un organo solido tambien puede ser util para determinar su origen. Las
infecciones posoperatorias inmediatas implican a menudo al organo trasplantado.
Despues de un trasplante de pulmon, la neumonia y la mediastinitis son en
particular frecuentes; luego del trasplante hepatico, pueden observarse absceso
abdominal, colangitis y peritonitis; tras el trasplante renal son posibles
infecciones de vias urinarias, abscesos perirrenales y linfoceles infectados.
Casi todas las infecciones que se presentan en las primeras dos a cuatro
semanas postrasplante tienen relacion con el procedimiento quirurgico y la
hospitalizacion (infecciones de la herida quirurgica, por cateter intravenoso,
de vias urinarias por el uso de sonda de Foley) o se vinculan con el organo
trasplantado. Las infecciones que se presentan entre el primer y el sexto mes
suelen relacionarse con inmunodepresion. Durante ese periodo, la reactivacion
de los virus son bastante frecuentes por herpes simple, varicela-zoster y
citomegalovirus. Las infecciones oportunistas por hongos (p. ej., Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Pneumo cystis), Listeria monocytogenes, Nocardia y Toxoplasma tambien son frecuentes. Despues de seis meses, cuando la
inmunodepresion se ha reducido al nivel de sosten, las infecciones que ocurren
son las que aparecen en cualquier otro grupo de poblacion. Los individuos con
funcion deficiente del aloinjerto que reciben tratamiento de inmunodepresion de
largo plazo continuan con riesgo de sufrir infecciones oportunistas.
F. Otros
estados de inmunodepresión Un gran grupo de pacientes que no estan inmunodeprimidos de manera
especifica tiene mayor riesgo de infeccion por lesiones debilitantes (p. ej.,
quemaduras o traumatismos graves), procedimientos con penetracion corporal (p.
ej., cateteres intravenosos centrales durante un tiempo prolongado, sondas de
Foley, cateteres para dialisis), disfuncion del sistema nervioso central (que
predispone a los enfermos a generar neumonia por aspiracion y ulceras por
decubito), lesiones obstructivas (p. ej., neumonia por obstruccion bronquial,
pielonefritis por nefrolitiasis, colangitis consecutiva a colelitiasis) y
suministro de antibioticos de amplio espectro. Los pacientes con diabetes
mellitus presentan alteraciones en la inmunidad celular que dan lugar a
mucormicosis, pielonefritis enfisematosa e infecciones en los pies. _ Manifestaciones clínicas A. Datos de laboratorio
La valoracion sistematica incluye biometria hematica completa con
diferencial, radiografia de torax y hemocultivos; deben efectuarse cultivos de
orina y esputo si hay indicacion clinica o radiografica. Cualquier
manifestacion local (dolor localizado, cefalea, exantema) debe conducir a
estudios de imagen y cultivos apropiados, segun sea el sitio. Cuando la fiebre
persiste sin reconocer un origen evidente, se debe buscar alguna infeccion
viral (prueba de antigeno serico de citomegalovirus o reaccion en cadena de la
polimerasa), abscesos (que aparecen casi siempre cerca de los sitios de las
intervenciones quirurgicas previas), candidosis que afecta higado o bazo o
aspergilosis. La valoracion serologica puede ser util si se considera que la
toxoplasmosis, la aspergilosis (detectada por la concentracion de galactomanano
en suero) o la infeccion micotica endemica (coccidioidomicosis, histoplasmosis)
constituyen una causa posible.
B.
Procedimientos diagnósticos especiales Estos tambien deben considerarse. En algunos casos, la causa de
los infiltrados pulmonares puede determinarse con facilidad con tecnicas
simples; por ejemplo, el esputo inducido delinea el diagnostico de neumonia por
Pneumocystis en 50 a 80% de los pacientes con sida que presentan la infeccion.
En otras circunstancias, pueden ser necesarios procedimientos con mayor
penetracion corporal (lavado bronquioalveolar, biopsia transbronquial o biopsia
pulmonar abierta). Las biopsias de piel, higado o medula osea tal vez sean
utiles para establecer un diagnostico.
_ Diagnóstico diferencial El rechazo de trasplante,
la isquemia y la necrosis del organo, la tromboflebitis y el linfoma
(enfermedad linfoproliferativa despues del trasplante) quiza se manifiesten con
fiebre y han de considerarse en el diagnostico diferencial. _
Prevención Existe gran interes en
prevenir infecciones con esquemas antimicrobianos profilacticos, pero no hay
consenso acerca de los farmacos o los esquemas posologicos optimos. El lavado
de manos es el medio mas simple y eficaz de reducir las enfermedades
hospitalarias, en especial en individuos inmunodeprimidos. Los dispositivos con
penetracion corporal, como cateteres centrales y perifericos, asi como sondas
de Foley, son fuente especial de infeccion. En algunos centros hospitalarios,
se utiliza el aislamiento con aire de flujo laminar o particulado con
filtracion de alta eficacia en sujetos sometidos a trasplante de celulas
hematopoyeticas. Las tasas de infeccion y los episodios de neutropenia febril
(aunque no necesariamente la mortalidad) disminuyen si se usan factores
estimulantes de colonias durante la quimioterapia o el trasplante de celulas
progenitoras.
A. Infecciones por Pneumocystis y herpes simple En pacientes con
trasplante, se utiliza con frecuencia trimetoprim- sulfametoxazol (TMP-SMZ, trimethoprim-sulfamethoxazole), una tableta de doble potencia oral tres veces
por semana, una tableta de doble potencia dos veces al dia en los fines de
semana o una tableta diaria durante tres a seis meses, a fin de prevenir
infecciones por Pneumocystis. En individuos
alergicos a trimetoprim- sulfametoxazol se recomienda la dapsona, 50 mg por via
oral todos los dias o 100 mg tres veces a la semana. Deben determinarse las
concentraciones de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD, glucose-6-fosfate dehydrogenase) cuando se establece este ultimo tratamiento.
El aciclovir previene infecciones por herpes simple en receptores de trasplante
de medula osea y de organo solido, y se administra en sujetos seropositivos que
no reciben aciclovir ni ganciclovir para la profilaxis de infecciones por
citomegalovirus. La dosis habitual es de 200 mg por via oral cada 8 h por
cuatro (trasplantes de celulas hematopoyeticas) a 12 semanas (trasplantes de
otros organos solidos)
B. . B. Citomegalovirus No se ha adoptado de manera uniforme ninguna medida para la
prevencion del citomegalovirus (CMV). Las medidas preventivas dependen muchas
veces del estado serologico del donante y el receptor, asi como del organo
trasplantado, lo cual determina el grado de inmunodepresion despues del
procedimiento. En los trasplantes de organos solidos (higado, rinon, corazon,
pulmon), el maximo riesgo de presentar enfermedad por CMV se observa en
pacientes seronegativos que reciben organos de donantes seropositivos. Estos
sujetos de alto riesgo casi siempre reciben valganciclovir por via oral a dosis
de 900 mg diarios durante tres meses. Otros receptores de trasplantes de
organos solidos (seropositivos) tienen un riesgo menor de padecer infeccion por
CMV, reciben valganciclovir oral durante tres meses. El grupo con menor riesgo
de padecer esta infeccion es el de los pacientes seronegativos que reciben un
organo de un donante seronegativo. En este grupo, no se utiliza profilaxis
contra el CMV. El ganciclovir y valganciclovir tambien previenen la
reactivacion del herpesvirus. Puesto que la inmunodepresion aumenta durante los
periodos de rechazo, los pacientes bajo tratamiento por rechazo tambien reciben
profilaxis contra el CMV. Los receptores de trasplantes de celulas
hematopoyeticas tienen mayor inmunodepresion que los receptores de trasplantes
de organos solidos y su riesgo de padecer infecciones graves por el CMV (casi
siempre reactivacion) es mayor, de tal manera que su profilaxis casi siempre es
mas intensiva. Se han utilizado dos metodos: profilaxis universal o tratamiento
preventivo. En la primera, los pacientes de alto riesgo (enfermos seropositivos
sometidos a alotrasplantes) reciben valganciclovir oral, 900 mg diarios hasta
el dia 100. Este metodo es costoso y es nocivo para la medula osea. Por otro
lado, los pacientes se pueden vigilar sin profilaxis especifica con obtencion
de muestras de sangre semanales para reconocer CMV. En caso de identificar el
virus con base en el analisis de la antigenemia o por medio de una reaccion en
cadena de la polimerasa, se instituye tratamiento preventivo con valganciclovir
oral, 900 mg cada 12 h durante un minimo de dos a tres semanas seguido de
valganciclovir oral a dosis de 900 diarios hasta el dia 100. Este metodo
preventivo es efectivo, pero pasa por alto a un pequeno numero de pacientes en
quienes el CMV pudo prevenirse con la profilaxis. Otras medidas preventivas
incluyen el uso de hemoderivados seronegativos para CMV o con disminucion de
leucocitos para receptores seronegativos a CMV.
C. Otros microorganismos En pacientes con
neutropenia no se recomienda la descontaminacion sistematica del aparato
digestivo para prevenir bacteriemia. La administracion profilactica de
antibioticos en un sujeto afebril y asintomatico con neutropenia es motivo de
controversia, aunque en muchos centros hospitalarios se ha adoptado esa
conducta. La bacteriemia disminuye, pero la mortalidad global no se modifica y
existe el riesgo de la aparicion de microorganismos resistentes. El uso de
inmunoglobulina intravenosa se reserva para el pequeno numero de individuos con
hipogammaglobulinemia grave despues del trasplante de medula osea y no debe
administrarse de manera sistematica a todos los sujetos sometidos a trasplante.
La profilaxis con farmacos antimicoticos para prevenir infecciones invasoras
por mohos (en particular Aspergillus) y levaduras (como Candida)
se instituye con regularidad, pero no se han estandarizado el farmaco, la dosis
ni la duracion optimos. En el paciente neutropenico, se han utilizado dosis
moderadas (0.5 mg/ kg al dia) y dosis reducidas (0.1 a 0.25 mg/kg al dia) de
anfotericina intravenosa, preparaciones lipidicas de anfotericina B,
anfotericina B en aerosol, fluconazol o voriconazol por via intravenosa y oral,
asi como solucion oral de posaconazol. Como en apariencia el voriconazol es mas
eficaz que la anfotericina para infecciones documentadas por Aspergillus,
y se ha demostrado que la profilaxis con posaconazol (respecto del fluconazol)
origina menos casos de aspergilosis invasora en receptores de alotrasplante de
celulas progenitoras con enfermedad de injerto contra hospedador, una medida
profilactica consiste en usar fluconazol oral (400 mg al dia) para personas con
bajo riesgo de infecciones micoticas (las que reciben trasplantes autologos de
medula osea) y voriconazol oral (200 mg dos veces al dia) o posaconazol oral
(200 mg en solucion tres veces al dia) para las que tienen alto riesgo
(alotrasplantes, enfermedad de injerto contra hospedador), por lo menos hasta
la aceptacion del injerto (por lo regular, 30 dias). En receptores de
trasplante de organos solidos, el riesgo de infeccion micotica invasora varia
de manera considerable (1 a 2% en los trasplantes de higado, pancreas y rinon,
y 6 a 8% en los de corazon y pulmon). No se ha determinado si la profilaxis
universal o la observacion con tratamiento prioritario constituyen el mejor
metodo. El fluconazol es eficaz para prevenir las infecciones por levaduras,
pero el surgimiento de cepas de Candida y hongos resistentes al
fluconazol (Fusarium, Aspergillus, Mucor) ha suscitado la duda en cuanto
a su uso sistematico como farmaco profilactico. En vista del riesgo tan elevado
de reactivacion de la tuberculosis en los pacientes que reciben inhibidores del
factor de necrosis tumoral (TNF, tumoral necrosis factor), en todos los
individuos se debe buscar tuberculosis latente por medio de una prueba cutanea
de tuberculina o un analisis de la liberacion de interferon γ antes de iniciar el tratamiento. En caso de
diagnosticar tuberculosis latente, el tratamiento con inhibidores del TNF se
debe retrasar hasta concluir el tratamiento de esta. _
D. Tratamiento A. Medidas generales En pacientes con inmunodepresion, las infecciones pueden progresar
con rapidez y poner en peligro la vida. Por tanto, deben efectuarse
procedimientos diagnosticos rapidos, y las mas de las veces se instituye
tratamiento empirico. La reduccion o suspension de los farmacos
inmunodepresores ponen en peligro la viabilidad del organo trasplantado, pero
esta medida es necesaria en ocasiones si la infeccion es peligrosa. Los
factores de crecimiento hematopoyetico (factores estimulantes de colonias de
granulocitos y de granulocitos-macrofagos) estimulan la proliferacion de las
celulas germinativas de la medula osea, con lo cual aumentan los leucocitos
perifericos. Estos farmacos acortan el periodo de la neutropenia y se han
vinculado con menos infecciones.
E. B. Medidas específicas
La administracion de
antimicrobianos se debe basar en los resultados del cultivo. Aunque las
combinaciones de antimicrobianos se emplean para obtener un efecto sinergico o
prevenir resistencia, la principal razon para el tratamiento empirico combinado
es la cobertura de amplio espectro de multiples microorganismos patogenos (ya
que las infecciones en estos pacientes son a menudo polimicrobianas). Por lo
regular, el tratamiento empirico se instituye ante el signo mas temprano de
infeccion en pacientes con inmunodepresion, ya que la atencion rapida modifica
de forma favorable el resultado. El antibiotico o la combinacion dependen del
tipo de inmunodepresion y el sitio de infeccion. Por ejemplo, en pacientes
neutropenicos febriles a menudo se aplican medidas terapeuticas basadas en
algoritmos. Los pacientes neutropenicos febriles deben recibir tratamiento
empirico con farmacos de amplio espectro contra microorganismos grampositivos, Pseudomonas
aeru ginosa y otros bacilos gramnegativos (p. ej., cefepima, 2 g cada 8 h
por via intravenosa). La adicion de vancomicina, 10 a 15 mg/kg por dosis
intravenosa cada 12 h, debe considerarse en pacientes con sospecha de infeccion
por Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA, methicillin-resistant
Staphylococcus aureus), S. epidermidis y enterococos. La fiebre
neutropenica sostenida requiere ampliacion de la proteccion antibacteriana de
cefepima a farmacos, como el imipenem, 500 mg cada 6 h o meropenem por via
intravenosa, 1 g cada 8 h, con o sin tobramicina por via intravenosa, 5 mg/kg
cada 24 h. Deben agregarse antimicoticos (como voriconazol, 200 mg por via
intravenosa u oral cada 12 h, o caspofungina, 50 mg diarios por via intravenosa)
si la fiebre continua despues de cinco a siete dias con antibacterianos de
amplio espectro. El tratamiento se prolonga hasta la resolucion de la
neutropenia, al margen de que el paciente se torne afebril. La discontinuidad
de los antibioticos durante todo el periodo neutropenico se relaciona con
aumento de la morbilidad y la mortalidad. Los
pacientes con fiebre y neutropenia que tienen riesgo bajo (neutropenia prevista
<10 dias, ausencia de complicaciones concomitantes que requieran
hospitalizacion y cancer tratado de forma adecuada), se pueden tratar con
esquemas de antibioticos orales, como ciprofloxacina, 750 mg cada 12 h, mas
amoxicilinaacido clavulanico, 500 mg cada 8 h. Los antibioticos se continuan
mientras permanezca la neutropenia, aunque no se identifique la fuente. La
principal preocupacion en receptores de trasplante con infiltrados
intersticiales es la infeccion por Pneumocystis o Legionella, por
lo cual seria razonable el tratamiento empirico con un macrolido (o
fluroquinolona) y trimetoprim-sulfametoxazol, 15 mg/kg al dia por via oral o
intravenosa (con base en el componente de trimetoprim), en aquellos que no
reciban profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol. Si el sujeto no responde a
este regimen, se deben agregar mas antimicrobianos o realizar procedimientos
con penetracion corporal (vease la informacion en parrafos anteriores) para
obtener un diagnostico especifico. Al hacer un diagnostico definido, las
medidas terapeuticas pueden ser especificas, con reduccion de la presion selectiva
para resistencia y superinfeccion.
