LEUCEMIA
LINFOCÍTICA CRÓNICA
Generalidades
La leucemia linfocítica crónica es una afección maligna clonal de
linfocitos B. Por lo general, la enfermedad es subclínica, conacumulación de
lenta progresión de linfocitos pequeños de vida prolongada. Estas células
carecen de capacidad inmunitaria y responden mal a la estimulación antigénica.
La leucemia linfocítica crónica se manifiesta en clínica por inmunodepresión,
insuficiencia de la médula ósea e infiltración de órganos con linfocitos. La
inmunodeficiencia se relaciona también con la producción insuficiente de
anticuerpos por parte de las células B anormales. En la enfermedad avanzada, la
leucemia linfocítica crónica puede causar daño por infiltración hística
directa. Ha surgido con rapidez información acerca de este tipo de leucemia,
con nuevos datos en biología y opciones terapéuticas.
_ Manifestaciones clínicas A. Signos y síntomas
Esta leucemia es una
enfermedad de individuos de edad mayor, 90% de los casos ocurre después de los
50 años de edad y la edad promedio de presentación es a los 70 años. En muchos
enfermos, se descubre linfocitosis de manera incidental. Otros presentan fatiga
o linfadenopatía. En la exploración, 80% de los enfermos muestra linfadenopatía
y, 50%, crecimiento hepático o esplénico.
El antiguo sistema de clasificación de Rai conserva su utilidad
pronóstica hasta hoy: etapa 0, sólo linfocitosis; etapa I, linfocitosis más
linfadenopatía; etapa II, organomegalia; etapa III, anemia; etapa IV,
trombocitopenia. Estas etapas pueden agruparse en enfermedad de bajo riesgo
(etapas 0-I), riesgo intermedio (etapa II) y riesgo alto (etapas III-IV). Por
lo general, la leucemia linfocítica crónica tiene una evolución lenta, pero
algunos subtipos lo hacen de manera más agresiva, como la leucemia
prolinfocítica.
La morfología de esta última es diferente y se caracteriza por
células más grandes y más inmaduras. En 5 a 10% de los pacientes, la leucemia
linfocítica crónica puede complicarse con anemia hemolítica o trombocitopenia
autoinmunitaria. En casi 5% de los casos, un ganglio linfático aislado se
transforma en un linfoma agresivo de células grandes, en tanto que la enfermedad
generalizada permanece estable (síndrome de Richter).
B. Datos de laboratorio La característica distintiva de la leucemia linfocítica crónica es
la linfocitosis aislada. La concentración de leucocitos casi siempre es >20
000/μl y puede estar muy alta hasta varios cientos de
miles. Por lo general, 75 a 98% de las células circulantes corresponde a
linfocitos, que parecen pequeños y maduros, con cromatina nuclear condensada, y
no se distinguen en el estudio morfológico de linfocitos pequeños normales,
pero es posible observar cantidades menores de linfocitos más grandes y
activados.
El hematócrito y el recuento de plaquetas son a menudo normales
cuando se presenta la afección. La médula ósea está infiltrada de manera
variable con linfocitos pequeños. El inmunofenotipo de leucemia linfocítica
crónica muestra expresión concurrente del marcador de linaje de linfocitos B
CD19 con el marcador de linfocitos T CD5; es común observar esta alteración
sólo en este tipo de leucemia y en el linfoma de células en manto. La leucemia
se diferencia del linfoma de células en manto por la expresión de CD23, por la
baja expresión de la inmunoglobulina de superficie y de CD20, así como por la
ausencia de expresión excesiva de la ciclina D1.
Los pacientes cuyas células de leucemia linfocítica crónica tienen
formas mutadas del gen de inmunoglobulina (que hoy en día sólo puede estudiarse
en laboratorios de investigación) poseen al parecer una modalidad de la
enfermedad más subclínica; de manera característica, estas células expresan concentraciones
bajas del antígeno de superficie CD38 y no expresan la proteína relacionada con
Z (ZAP-70). Por el contrario, los pacientes cuyas células tienen genes IgV no
mutados y valores elevados de expresión de ZAP-70 no tienen tan buena
evolución. La valoración de alteraciones genómicas mediante hibridación
fluorescente in situ proporciona información pronóstica importante. Las
eliminaciones de los cromosomas 17p u 11q se acompañan de mal pronóstico, en
tanto que los enfermos cuya única alteración genómica es la eliminación de 13q
tienen un resultado final muy favorable. En 50% de los pacientes, se encuentra
hipogammaglobulinemia y se torna más común con la enfermedad avanzada. En
algunos, se observa una pequeña cantidad de paraproteína IgM en suero.
_ Diagnóstico
diferencial
Pocos síndromes pueden confundirse con leucemia linfocítica
crónica. Las infecciones virales que causan linfocitosis deben ser evidentes
por la presencia de fiebre y otros datos clínicos; empero, en esta leucemia
puede ocurrir fiebre por una infección bacteriana concomitante. La tos ferina
ocasiona una concentración total de linfocitos en particular alta. Otras
enfermedades linfoproliferativas, como macroglobulinemia de Waldenström,
tricoleucemia o linfoma (en especial de células en manto) en la fase leucémica,
se distinguen por la morfología y el inmunofenotipo de linfocitos circulantes y
la médula ósea. _
Tratamiento
Casi ningún caso de
leucemia linfocítica crónica indolente temprana necesita tratamiento específico
y la observación es el estándar de cuidados durante las primeras etapas de la
enfermedad. Las indicaciones para tratamiento incluyen fatiga progresiva,
linfadenopatía sintomática, anemia o trombocitopenia. Estos individuos tienen
una enfermedad en etapa Rai II progresiva o una afección en etapa III/IV.
El tratamiento inicial de elección es la combinación del agente
quimioterapéutico fludarabina más el anticuerpo rituximab, con o sin la adición
del fármaco quimioterapéutico ciclofosfamida. La adición de ciclofosfamida al
parecer intensifica la eficacia antileucémica, particularmente en sujetos con deleciones
de 11q, pero también agrava el riesgo de alguna infección surgida con el
tratamiento. Se estudia el dilema de si dicho incremento de la toxicidad está
justificado por la mayor eficacia antileucémica.
Antes de que se contara con fludarabina, el tratamiento corriente
era clorambucil a razón de 0.6 a 1 mg/kg ingerido cada tres semanas durante
unos seis meses; tal medida terapéutica es cómoda, tolerada de manera
satisfactoria y constituye “una primera elección” razonable en personas de edad
avanzada para quienes es difícil viajar con frecuencia al consultorio del
médico. Otra opción razonable para el sujeto de edad avanzada es la combinación
de rituximab y el nuevo fármaco aprobado bendamustina.
En Estados Unidos, se ha
aprobado alemtuzumab, anticuerpo monoclonal para tratar la leucemia linfocítica
crónica resistente, y quizá sea especialmente útil para eliminar la enfermedad
en la sangre y la médula ósea. Sin embargo, origina notable inmunosupresión y
es poca su utilidad como tratamiento primario, por el peligro de que cause
infecciones graves y letales. Se ha demostrado que la lenalidomida es eficaz en
casos resistentes de la leucemia comentada y esta en estudio su participacion
como tratamiento primario; dicho farmaco debe utilizarse con enorme cautela
porque a veces induce una reaccion de “exacerbacion” con extraordinaria
hinchazon de los ganglios linfaticos infectados que al parecer depende de
infiltracion por linfocitos T reactivos. Con el flavopiridol, farmaco en
investigacion, se han obtenido resultados alentadores en algunos tipos de
leucemia linfocitica cronica (como en los casos con deleciones de 17p que no
han mejorado con otros tratamientos).
En el caso de la anemia
hemolitica autoinmunitaria coexistente con la trombocitopenia inmunitaria, se
necesita a veces administrar rituximab, prednisona o practicar esplenectomia.
Es mejor no administrar fludarabina en personas con anemia hemolitica
autoinmunitaria porque a veces esta exacerba el trastorno, pero el uso
concomitante de rituximab es util para aplacar dicho riesgo. Los sujetos con
infecciones bacterianas recurrentes e hipogammaglobulinemia se benefician de la
administracion de globulina γ a razon de 0.4 g/kg/mes, en infusion con proposito profilactico,
pero el tratamiento mencionado es muy costoso y se justifica solo cuando las
infecciones comentadas son graves. El alotrasplante tiene posibilidades
curativas para individuos con leucemia linfocitica cronica, pero solo debe
utilizarse en enfermos cuya afeccion no se controla con los tratamientos
estandar.
El alotrasplante no mieloablativo ha proporcionado resultados
alentadores y puede incrementar la importancia del trasplante en este tipo de
leucemia. Algunos subtipos de leucemias linfociticas cronicas con anomalias
genomicas, por ejemplo, la delecion de 17p, tienen un pronostico malo con los
tratamientos estandar en comparacion con las intervenciones tempranas con
alotrasplante, el cual se encuentra en estudio para determinar si mejora los
resultados
. _ Pronóstico
Los nuevos tratamientos
han modificado el pronostico de la leucemia linfocitica cronica. Con
anterioridad, la supervivencia mediana era alrededor de seis anos y solo 25% de
los pacientes vivia mas de 10. Los enfermos con afeccion en etapas 0 o I tienen
una supervivencia promedio de 10 a 15 anos y es posible tranquilizarlos al
indicarles que tendran una vida normal durante muchos anos. Los individuos con
la afeccion en etapas III o IV tenian una supervivencia mediana menor de dos
anos, pero con los nuevos tratamientos combinados con fludarabina la
supervivencia actual a dos anos es >90% y al parecer la perspectiva a largo
plazo ha cambiado de manera notable. Para sujetos con alto riesgo y modalidades
resistentes de leucemia linfocitica cronica, hay evidencia de que el
alotrasplante puede reducir los factores de riesgo y permitir el control de la
enfermedad a largo plazo. _
Cuándo referir
Todo paciente con
leucemia linfocitica cronica debe referirse con el hematologo. _ Cuándo hospitalizar Rara vez es necesaria la
hospitalizacion.
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