2015/09/03

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA

LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA
 Generalidades
 La leucemia linfocítica crónica es una afección maligna clonal de linfocitos B. Por lo general, la enfermedad es subclínica, conacumulación de lenta progresión de linfocitos pequeños de vida prolongada. Estas células carecen de capacidad inmunitaria y responden mal a la estimulación antigénica. La leucemia linfocítica crónica se manifiesta en clínica por inmunodepresión, insuficiencia de la médula ósea e infiltración de órganos con linfocitos. La inmunodeficiencia se relaciona también con la producción insuficiente de anticuerpos por parte de las células B anormales. En la enfermedad avanzada, la leucemia linfocítica crónica puede causar daño por infiltración hística directa. Ha surgido con rapidez información acerca de este tipo de leucemia, con nuevos datos en biología y opciones terapéuticas.
_ Manifestaciones clínicas A. Signos y síntomas
 Esta leucemia es una enfermedad de individuos de edad mayor, 90% de los casos ocurre después de los 50 años de edad y la edad promedio de presentación es a los 70 años. En muchos enfermos, se descubre linfocitosis de manera incidental. Otros presentan fatiga o linfadenopatía. En la exploración, 80% de los enfermos muestra linfadenopatía y, 50%, crecimiento hepático o esplénico.
El antiguo sistema de clasificación de Rai conserva su utilidad pronóstica hasta hoy: etapa 0, sólo linfocitosis; etapa I, linfocitosis más linfadenopatía; etapa II, organomegalia; etapa III, anemia; etapa IV, trombocitopenia. Estas etapas pueden agruparse en enfermedad de bajo riesgo (etapas 0-I), riesgo intermedio (etapa II) y riesgo alto (etapas III-IV). Por lo general, la leucemia linfocítica crónica tiene una evolución lenta, pero algunos subtipos lo hacen de manera más agresiva, como la leucemia prolinfocítica.
La morfología de esta última es diferente y se caracteriza por células más grandes y más inmaduras. En 5 a 10% de los pacientes, la leucemia linfocítica crónica puede complicarse con anemia hemolítica o trombocitopenia autoinmunitaria. En casi 5% de los casos, un ganglio linfático aislado se transforma en un linfoma agresivo de células grandes, en tanto que la enfermedad generalizada permanece estable (síndrome de Richter).
B. Datos de laboratorio La característica distintiva de la leucemia linfocítica crónica es la linfocitosis aislada. La concentración de leucocitos casi siempre es >20 000/μl y puede estar muy alta hasta varios cientos de miles. Por lo general, 75 a 98% de las células circulantes corresponde a linfocitos, que parecen pequeños y maduros, con cromatina nuclear condensada, y no se distinguen en el estudio morfológico de linfocitos pequeños normales, pero es posible observar cantidades menores de linfocitos más grandes y activados.
El hematócrito y el recuento de plaquetas son a menudo normales cuando se presenta la afección. La médula ósea está infiltrada de manera variable con linfocitos pequeños. El inmunofenotipo de leucemia linfocítica crónica muestra expresión concurrente del marcador de linaje de linfocitos B CD19 con el marcador de linfocitos T CD5; es común observar esta alteración sólo en este tipo de leucemia y en el linfoma de células en manto. La leucemia se diferencia del linfoma de células en manto por la expresión de CD23, por la baja expresión de la inmunoglobulina de superficie y de CD20, así como por la ausencia de expresión excesiva de la ciclina D1.
Los pacientes cuyas células de leucemia linfocítica crónica tienen formas mutadas del gen de inmunoglobulina (que hoy en día sólo puede estudiarse en laboratorios de investigación) poseen al parecer una modalidad de la enfermedad más subclínica; de manera característica, estas células expresan concentraciones bajas del antígeno de superficie CD38 y no expresan la proteína relacionada con Z (ZAP-70). Por el contrario, los pacientes cuyas células tienen genes IgV no mutados y valores elevados de expresión de ZAP-70 no tienen tan buena evolución. La valoración de alteraciones genómicas mediante hibridación fluorescente in situ proporciona información pronóstica importante. Las eliminaciones de los cromosomas 17p u 11q se acompañan de mal pronóstico, en tanto que los enfermos cuya única alteración genómica es la eliminación de 13q tienen un resultado final muy favorable. En 50% de los pacientes, se encuentra hipogammaglobulinemia y se torna más común con la enfermedad avanzada. En algunos, se observa una pequeña cantidad de paraproteína IgM en suero.
 _ Diagnóstico diferencial
Pocos síndromes pueden confundirse con leucemia linfocítica crónica. Las infecciones virales que causan linfocitosis deben ser evidentes por la presencia de fiebre y otros datos clínicos; empero, en esta leucemia puede ocurrir fiebre por una infección bacteriana concomitante. La tos ferina ocasiona una concentración total de linfocitos en particular alta. Otras enfermedades linfoproliferativas, como macroglobulinemia de Waldenström, tricoleucemia o linfoma (en especial de células en manto) en la fase leucémica, se distinguen por la morfología y el inmunofenotipo de linfocitos circulantes y la médula ósea. _


 Tratamiento
 Casi ningún caso de leucemia linfocítica crónica indolente temprana necesita tratamiento específico y la observación es el estándar de cuidados durante las primeras etapas de la enfermedad. Las indicaciones para tratamiento incluyen fatiga progresiva, linfadenopatía sintomática, anemia o trombocitopenia. Estos individuos tienen una enfermedad en etapa Rai II progresiva o una afección en etapa III/IV.
El tratamiento inicial de elección es la combinación del agente quimioterapéutico fludarabina más el anticuerpo rituximab, con o sin la adición del fármaco quimioterapéutico ciclofosfamida. La adición de ciclofosfamida al parecer intensifica la eficacia antileucémica, particularmente en sujetos con deleciones de 11q, pero también agrava el riesgo de alguna infección surgida con el tratamiento. Se estudia el dilema de si dicho incremento de la toxicidad está justificado por la mayor eficacia antileucémica.
Antes de que se contara con fludarabina, el tratamiento corriente era clorambucil a razón de 0.6 a 1 mg/kg ingerido cada tres semanas durante unos seis meses; tal medida terapéutica es cómoda, tolerada de manera satisfactoria y constituye “una primera elección” razonable en personas de edad avanzada para quienes es difícil viajar con frecuencia al consultorio del médico. Otra opción razonable para el sujeto de edad avanzada es la combinación de rituximab y el nuevo fármaco aprobado bendamustina.
 En Estados Unidos, se ha aprobado alemtuzumab, anticuerpo monoclonal para tratar la leucemia linfocítica crónica resistente, y quizá sea especialmente útil para eliminar la enfermedad en la sangre y la médula ósea. Sin embargo, origina notable inmunosupresión y es poca su utilidad como tratamiento primario, por el peligro de que cause infecciones graves y letales. Se ha demostrado que la lenalidomida es eficaz en casos resistentes de la leucemia comentada y esta en estudio su participacion como tratamiento primario; dicho farmaco debe utilizarse con enorme cautela porque a veces induce una reaccion de “exacerbacion” con extraordinaria hinchazon de los ganglios linfaticos infectados que al parecer depende de infiltracion por linfocitos T reactivos. Con el flavopiridol, farmaco en investigacion, se han obtenido resultados alentadores en algunos tipos de leucemia linfocitica cronica (como en los casos con deleciones de 17p que no han mejorado con otros tratamientos).
 En el caso de la anemia hemolitica autoinmunitaria coexistente con la trombocitopenia inmunitaria, se necesita a veces administrar rituximab, prednisona o practicar esplenectomia. Es mejor no administrar fludarabina en personas con anemia hemolitica autoinmunitaria porque a veces esta exacerba el trastorno, pero el uso concomitante de rituximab es util para aplacar dicho riesgo. Los sujetos con infecciones bacterianas recurrentes e hipogammaglobulinemia se benefician de la administracion de globulina γ a razon de 0.4 g/kg/mes, en infusion con proposito profilactico, pero el tratamiento mencionado es muy costoso y se justifica solo cuando las infecciones comentadas son graves. El alotrasplante tiene posibilidades curativas para individuos con leucemia linfocitica cronica, pero solo debe utilizarse en enfermos cuya afeccion no se controla con los tratamientos estandar.
El alotrasplante no mieloablativo ha proporcionado resultados alentadores y puede incrementar la importancia del trasplante en este tipo de leucemia. Algunos subtipos de leucemias linfociticas cronicas con anomalias genomicas, por ejemplo, la delecion de 17p, tienen un pronostico malo con los tratamientos estandar en comparacion con las intervenciones tempranas con alotrasplante, el cual se encuentra en estudio para determinar si mejora los resultados
. _ Pronóstico
 Los nuevos tratamientos han modificado el pronostico de la leucemia linfocitica cronica. Con anterioridad, la supervivencia mediana era alrededor de seis anos y solo 25% de los pacientes vivia mas de 10. Los enfermos con afeccion en etapas 0 o I tienen una supervivencia promedio de 10 a 15 anos y es posible tranquilizarlos al indicarles que tendran una vida normal durante muchos anos. Los individuos con la afeccion en etapas III o IV tenian una supervivencia mediana menor de dos anos, pero con los nuevos tratamientos combinados con fludarabina la supervivencia actual a dos anos es >90% y al parecer la perspectiva a largo plazo ha cambiado de manera notable. Para sujetos con alto riesgo y modalidades resistentes de leucemia linfocitica cronica, hay evidencia de que el alotrasplante puede reducir los factores de riesgo y permitir el control de la enfermedad a largo plazo. _
Cuándo referir

 Todo paciente con leucemia linfocitica cronica debe referirse con el hematologo. _ Cuándo hospitalizar Rara vez es necesaria la hospitalizacion.

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