MIELOMA MÚLTIPLE

MIELOMA MÚLTIPLE

Generalidades

 El mieloma multiple es un cancer de celulas primordiales hemopoyeticas que se diferencian en sentido terminal en la forma de plasmacitos, caracterizado por sustitucion de medula osea, destruccion de hueso y formacion de paraproteina. Los plasmacitos malignos forman tumores (plasmacitomas) que pueden comprimir la medula espinal.

Es frecuente la afeccion osea en la modalidad de osteoporosis y osteolisis, lo cual es consecuencia de la actividad excesiva de osteoclastos mediada por el ligando de osteoprotegerina. Las paraproteinas (inmunoglobulinas monoclonales) secretadas por los plasmacitos cancerosos pueden causar problemas por si solas. Las concentraciones muy grandes de tales sustancias (IgG o IgA) pueden ocasionar hiperviscosidad, aunque tal alteracion suele ser originada por IgM en la macroglobulinemia de Waldenstrom.

El componente de cadena ligera de la inmunoglobulina suele ocasionar insuficiencia renal (agravada a menudo por hipercalciemia, hiperuricemia o ambas). Los componentes de cadena ligera se depositan a veces en los tejidos en la forma de amiloide y empeoran la insuficiencia renal, con albuminuria, y ocasionan una enorme diversidad de manifestaciones generales. Los enfermos de mieloma facilmente presentan infecciones recurrentes, por razones diversas, como neutropenia y por los efectos inmunodepresores de la quimioterapia. Muy a menudo hay ineficacia de la produccion normal de anticuerpos en respuesta a la estimulacion antigenica y los individuos con mieloma estan especialmente predispuestos a presentar infecciones por microorganismos encapsulados, como Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. _

 Manifestaciones clínicas A. Signos y síntomas

El mieloma es una enfermedad de personas de edad avanzada, cuya mediana de edad en que aparece son los 65 anos. Las manifestaciones iniciales mas habituales son las que provienen de la anemia, el dolor oseo y las infecciones. El dolor oseo es mas frecuente en el dorso, las caderas o en las costillas o asume la presentacion inicial de una fractura patologica, en particular del cuello del femur o de las vertebras. Los pacientes tambien acuden al medico a causa de insuficiencia renal, compresion de medula espinal o sindrome de hiperviscosidad (hemorragia en mucosas, vertigo, nausea, perturbaciones visuales y alteraciones del estado psiquico). Con igual frecuencia, el diagnostico se hace al surgir datos de estudios de laboratorio, como hipercalciemia, proteinuria, aceleracion de la velocidad de eritrosedimentacion y anormalidades en la electroforesis de proteinas sericas, estudio hecho en busca de sintomas o en investigaciones de deteccion sistematica. Algunos sujetos acuden al medico por disfuncion de organos a causa de amiloidosis. En la exploracion fisica se advertiran palidez, dolor a la palpacion de huesos y masas en partes blandas. Pueden surgir signos neurologicos propios de alguna neuropatia y de compresion de la medula espinal. Las personas con amiloidosis primaria pueden tener macroglosia, neuropatias periferica o del sistema autonomo, insuficiencia congestiva cardiaca o hepatomegalia. Tal vez no se observe esplenomegalia, salvo que exista amiloidosis. La fiebre aparece solo con infeccion. La insuficiencia renal no oligurica u oligurica aguda puede aparecer por hipercalciemia, hiperuricemia, lesion por cilindros de cadena ligera o amiloidosis primaria.

 B. Datos de laboratorio

La anemia es un signo casi ineludible. La morfologia de los eritrocitos es normal, pero con frecuencia ellos se disponen en “pilas” de monedas, situacion que a veces es notable. Sin embargo, el hecho de que no se formen dichas pilas no descarta la posibilidad del mieloma multiple ni la presencia de una paraproteina serica.

En el cuadro clinico inicial, los recuentos de neutrofilos y plaquetas casi siempre son normales. Solo en contadas ocasiones se identifican plasmacitos en el frotis de sangre periferica (leucemia de plasmacitos). El signo definitorio del mieloma es la presencia de una paraproteina en el suero o la electroforesis de proteinas (PEP, protein electrophoresis) en orina. La mayor parte de los enfermos tiene un “pico” monoclonal visible en la region de las globulinas β o γ. Por medio de la electroforesis de inmunofijacion (IFE, immunofixation electrophoresis), se advierte que aquella corresponde a una inmunoglobulina monoclonal. En promedio, 15% de los pacientes no tiene dicha paraproteina demostrable en suero, porque las celulas de mieloma generan unicamente cadenas ligeras y no inmunoglobulina intacta, y las cadenas ligeras pasan por el glomerulo y de alli a la orina.

 La presencia de la paraproteina en la orina se demuestra por medio de electroforesis de proteinas o con electroforesis de inmunofijacion o mediante ambos metodos. Por medio de una tecnica recientemente creada que identifica cadenas ligeras libres, es posible demostrar el exceso de cadenas ligeras monoclonales en suero y orina, y en pocos pacientes constituye la unica forma de cuantificar la paraproteina producida. De manera global, en promedio, 60% de los sujetos con mieloma tiene una paraproteina tipo IgG; 25% muestra IgA y 15% solo porta cadenas ligeras. En casos aislados, no se detectan paraproteina (“mieloma no secretor”) y, en estos casos, la enfermedad es particularmente devastadora. En medula osea, se observa infiltracion por una cantidad variable de plasmacitos, que va de 20 a 100%.

La morfologia de tales celulas suele ser anormal y ellas muestran una “desviacion” alterada de la proporcion de cadenas ligeras κ/λ, lo cual denota su clonalidad. Muchos cuadros benignos pueden culminar en plasmacitosis, pero la presencia de plasmacitos atipicos, restriccion de cadenas ligeras y la desaparicion de los elementos normales de la medula osea permiten diferenciar el mieloma. El diagnostico de dicha entidad patologica se corrobora con las radiografias de huesos.

Las lesiones liticas surgen con mayor frecuencia en los huesos de cabeza y tronco: craneo, columna vertebral, huesos largos proximales y costillas. En otras etapas, solamente se observa osteoporosis generalizada. El gammagrama con radionuclidos es inutil para detectar lesiones oseas en el mieloma, porque casi nunca existe un componente osteoblastico. En la tomografia por emision de positrones (PET, positron emission tomography), se demuestra un cuadro de enfermedad mucho mas significativo que el que se detecta en las radiografias simples, pero su uso no se ha vuelto una practica corriente. En cuanto al mieloma, el International Staging System (Sistema Internacional de Estadificacion) incluye dos factores decisivos: microglobulina β2 y albumina. Los pacientes en estadio I tienen microglobulina β2 <3.5 mg/L y albumina de 3.5 g/100 ml o mayor; se define al estadio III si la microglobulina β2 excede 5.5 mg/L y el estadio II esta presente cuando las concentraciones son intermedias.

El otro dato de laboratorio cuya importancia pronostica es adversa son las anomalias geneticas diagnosticadas por hibridacion in situ por fluorescencia (FISH, fluorescence in situ hybridization), que abarca el locus de cadena pesada de inmunoglobulina en el cromosoma 14q32. Las translocaciones que intervienen suelen ser t(4;14) y, con menor frecuencia, t(14;16). El hallazgo de un efecto pronostico adverso de las deleciones del cromosoma 13, hoy en dia parece provenir del vinculo entre las deleciones de 13q y las anormalidades de 14q32. Las alteraciones del cromosoma 17p al parecer tambien se anaden al mal pronostico. _

 Diagnóstico diferencial

Si se identifica una paraproteina monoclonal en un enfermo, hay que diferenciar entre el mieloma y otro cancer linfoproliferativo y la gammapatia monoclonal de importancia incierta (MGUS, monoclonal gammopathy of unknown significance); dicha gammapatia afecta 1% de todos los adultos y 3% de personas mayores de 60 anos de edad. Por esa razon, entre todos los sujetos con paraproteinas, la gammapatia monoclonal de importancia incierta es mucho mas frecuente que el mieloma. Muy a menudo, las personas con dicha gammapatia tendran un “pico” o maximo de IgG monoclonal <2.5 g/100 ml y el punto mas alto del pico permanece estable con el tiempo. En 25% de los pacientes, aproximadamente, la gammapatia monoclonal de importancia incierta evoluciona hasta ser un trastorno abiertamente maligno, durante 10 anos como mediana.

El mieloma se diferencia de dicha gammapatia por manifestaciones como sustitucion de la medula osea por plasmacitos monoclonales, afeccion osea y progresion. Es importante no utilizar el punto mas alto del pico de paraproteinas por si mismo para diferenciar entre cuadros benignos y malignos, pero casi todos los individuos con picos de IgG >3.5 g/100 ml al final tendran mieloma; tambien es sugerente un pico de IgA >2 g/100 ml. Si surge la duda en cuanto a si la paraproteinemia es benigna o maligna, habra que observar al enfermo sin emprender tratamiento alguno porque se obtienen pocas ventajas con las medidas terapeuticas tempranas del mieloma multiple asintomatico.

 Es importante diferenciar el mieloma de la hipergammaglobulinemia policlonal reactiva; el primero puede tener manifestaciones que se observan en otras enfermedades linfoproliferativas malignas, como la macroglobulinemia de Waldenstrom, los linfomas y la amiloidosis primaria (con las que suele relacionarse). _

Tratamiento

Los sujetos con afeccion minima sin sintomas ni complicaciones pueden observarse de manera constante sin emprender tratamiento alguno. Mas a menudo, los pacientes necesitan ser tratados desde el momento del diagnostico porque refieren dolor oseo u otras manifestaciones propias de la enfermedad. La fase inicial del tratamiento conocida como “induccion” ha sido cambiada, pues en vez de basarse en quimioterapia citotoxica, hoy en dia se sustenta mas bien en agentes biologicos. Los agentes inmunomoduladores (IMID, immunomodulatory agents) muestran notable actividad en el mieloma; la lenalidomida, farmaco de la segunda generacion, es mas activa y menos toxica que la talidomida y ha sustituido a ese farmaco en el tratamiento. Se administra por la boca y casi siempre se tolera de manera adecuada. Los principales efectos adversos de la lenalidomida son mielosupresion acumulativa, tromboembolia venosa y neuropatia periferica.

El bortezomib, un inhibidor de proteosoma, es muy activo y tiene como ventajas generar respuestas rapidas y ser eficaz en el mieloma con mal pronostico; los principales efectos adversos comprenden las neuropatias (perifericas y del sistema autonomo), y una de sus desventajas es que se necesita su administracion intravenosa frecuente. En el presente, el tratamiento de induccion debe incluir la dexametasona ingerible y la lenalidomida, el bortezomib o ambos. Tambien es eficaz la combinacion de bortezomib, dexametasona y doxorrubicina en liposomas, un farmaco quimioterapeutico. Despues de la etapa de induccion, el tratamiento optimo de consolidacion para personas menores de 76 anos de edad con mieloma es el trasplante de hemoblastos autologos, metodo que prolonga la duracion de la remision y la supervivencia global, y tiene la ventaja de que con el se logran intervalos largos sin tratamiento. Los estudios clinicos han senalado que la lenalidomida o la talidomida prolongan las remisiones cuando se utilizan como medida terapeutica de sosten despues del trasplante. El alotrasplante de hemoblastos puede ser curativo en el mieloma, pero su utilidad ha sido menoscabada por la tasa extraordinariamente alta de mortalidad debida al tratamiento (40 a 50%) en personas con mieloma. Se han obtenido resultados alentadores con modalidades nuevas y menos toxicas del trasplante de ese tipo, en que se han utilizado regimenes no mieloablativos. En el caso de sujetos jovenes con la enfermedad agresiva, esta en fase de investigacion activa el trasplante autologo de hemoblastos seguido por un trasplante del mismo tipo, pero de intensidad reducida. La radioterapia localizada quiza sea util para la paliacion del dolor oseo o para erradicar el tumor en el sitio de fracturas patologicas. El colapso vertebral con el dolor y las alteraciones mecanicas que ocasiona puede tratarse con vertebroplastia o cifoplastia. La hipercalciemia y la hiperuricemia deben atenderse de manera intensiva y asi se evitan la inmovilizacion y la deshidratacion. Los bisfosfonatos (pamidronato, 90 mg, o el acido zoledronico a razon de 4 mg por via intravenosa cada mes) disminuyen la frecuencia de fracturas patologicas en individuos con osteopatia grave y constituyen un complemento importante en este subgrupo de pacientes; sin embargo, el uso de aquellos a largo plazo, en particular el zoledronato, ha conllevado el riesgo de osteonecrosis de la mandibula y es importante vigilar con gran detenimiento a los pacientes en busca de tal complicacion. _ Pronóstico En los ultimos 10 anos, ha mejorado poco a poco el pronostico de sujetos con mieloma; hoy en dia, la mediana de supervivencia se halla entre cuatro y seis anos, y es posible que aumente la supervivencia todavia mas con el uso de farmacos de aprobacion reciente. Las personas con una enfermedad de estadificacion baja y que no tienen cambios genomicos de alto riesgo, reaccionan de modo muy adecuado al tratamiento y obtienen beneficios notables del trasplante de hemoblastos autologos como parte del tratamiento inicial. Con el tratamiento actual, la etapa de supervivencia esperada para tales enfermos rebasa los seis anos. Estrategias nuevas se encuentran en fase de estudio, las cuales quiza comprendan el alotrasplante de hemoblastos con un metodo no mieloablativo, en un intento por mejorar el pronostico de sujetos con enfermedad de riesgo alto. _ Cuándo referir Es importante referir a todos los enfermos con mieloma a un hematologo o a un oncologo. _ Cuándo hospitalizar La hospitalizacion esta indicada para tratar la insuficiencia renal aguda, la hipercalciemia y cuando se sospecha compresion de medula espinal o para trasplante de hemoblastos.