SÍNDROME DE CUSHING (hipercortisolismo)

SÍNDROME DE CUSHING (hipercortisolismo)

Bases para el Diagnostico

 Obesidad central, desgaste muscular, piel delgada, hirsutismo y estrías púrpura. _ Cambios psicológicos. _ Osteoporosis, hipertensión, cicatrización deficiente de heridas. _ Hiperglucemia, glucosuria, leucocitosis, linfocitopenia, hipopotasiemia. _ Aumento del cortisol sérico y cortisol urinario libre. Falta de supresión normal con dexametasona  

 Generalidades

 El termino “sindrome de Cushing” se refiere a las manifestaciones del exceso de corticoesteroides, a menudo consecutivo a dosis superiores a las fisiologicas de farmacos corticoesteroideos y rara vez a la produccion espontanea de corticoesteroides excesivos en la corteza suprarrenal. Los casos espontaneos de sindrome de Cushing son poco comunes (2.6 casos nuevos cada ano por millon de habitantes) y tienen varias causas posibles. Alrededor de 40% de los casos se debe a la “enfermedad” de Cushing, esto es, manifestaciones de hipercortisolismo causadas por hipersecrecion de ACTH de la hipofisis. La enfermedad de Cushing se debe a un adenoma hipofisario benigno, casi siempre muy pequeno (menor de 5 mm) y por lo general situado en la hipofisis anterior (98%) o en la hipofisis posterior (2%).

Este trastorno es al menos tres veces mas frecuente en mujeres. Las neoplasias no hipofisarias (p. ej., carcinoma pulmonar microcitico), que producen cantidades excesivas de ACTH ectopica, constituyen el origen de cerca de 10% de los casos. A menudo se encuentran hipopotasiemia e hiperpigmentacion en este grupo. Casi 15% de los casos son resultado de ACTH derivada de una fuente que al inicio no puede localizarse.

La secrecion autonoma excesiva de cortisol independiente de ACTH en las glandulas suprarrenales, cuyas concentraciones sericas casi siempre son bajas, provoca 30% de los casos, que en su mayor parte se deben a un tumor suprarrenal unilateral: los adenomas suprarrenales benignos son pequenos y producen en particular cortisol; casi todos los carcinomas suprarrenales son grandes cuando se descubren y quiza generen cantidades excesivas de cortisol, ademas de androgenos, con hirsutismo y virilizacion consecuentes. La hiperplasia suprarrenal macronodular independiente de ACTH tambien causa hipercortisolismo por estimulacion alterada de las celulas en la corteza suprarrenal con hormonas, como catecolaminas, arginina-vasopresina, serotonina, gonadotropina corionica humana-LH o polipeptido inhibidor gastrico. En este ultimo caso, el hipercortisolismo tal vez sea intermitente y dependiente de los alimentos; es factible que la ACTH no se suprima por completo. La hiperplasia suprarrenal macronodular pigmentada bilateral es una causa infrecuente del sindrome de Cushing en ninos y adultos jovenes; quiza sea un trastorno aislado o parte del complejo de Carney. _

 Manifestaciones clínicas

A. Signos y síntomas

 Por lo regular, los pacientes con sindrome de Cushing presentan obesidad central con “facies de luna llena” pletorica, “giba de bufalo”, cojinetes adiposos supraclaviculares, abdomen protuberante y extremidades delgadas; oligomenorrea o amenorrea (o impotencia en los varones); debilidad, dolor de espalda y cefalea; hipertension; osteoporosis; necrosis osea avascular y acne, asi como lesiones dermicas superficiales. Es probable que los enfermos tengan sed y poliuria (con o sin glucosuria), calculos renales, glaucoma, estrias purpura (sobre todo alrededor de muslos, glandulas mamarias y abdomen) y equimosis de facil aparicion.

La cicatrizacion de heridas es anormal. Los sintomas mentales varian desde disminucion de la capacidad de concentracion y aumento de la labilidad emocional hasta psicosis notable. Estos individuos son sensibles a infecciones oportunistas.

B. Datos de laboratorio

-size: 12pt; line-height: 115%;">La tolerancia a la glucosa se encuentra alterada por resistencia a la insulina. La poliuria se presenta como resultado de incremento en la eliminacion de agua libre; la diabetes con glucosuria la agrava. Los pacientes con sindrome de Cushing tienen a menudo leucocitosis con granulocitosis relativa y linfopenia. Puede haber hipopotasiemia, en especial en casos de secrecion de ACTH ectopica.

 Pruebas para detectar hipercortisolismo

 La prueba mas facil para la deteccion de sindrome de Cushing es la prueba de supresion de dexametasona; luego se administra dexametasona, 1 mg por via oral, y se recolecta suero para medir el cortisol alrededor de las 8 a.m. del dia siguiente. Las concentraciones de cortisol <5 μg/100 ml (menor de 135 nmol/L por analisis fluorometrico) o <2 μg/100 ml (<54 nmol/L mediante cromatografia liquida de alto desempeno [HPLC]) descarta el sindrome de Cushing. Sin embargo, 8% de los pacientes diagnosticados con enfermedad hipofisaria de Cushing tiene concentraciones de cortisol <2 μg/100 ml despues de la supresion con dexametasona. Por consiguiente, cuando otros criterios clinicos sugieren hipercortisolismo, esta indicada la investigacion adicional, incluso en presencia de cortisol serico suprimido por dexametasona normal. Los farmacos anticonvulsivos (p. ej., fenitoina, fenobarbital, primidona) y la rifampicina aceleran el metabolismo de la dexametasona, por lo cual pueden inducir falta de supresion del cortisol con esta. Los estrogenos (cuando se administran durante el embarazo, o bien como anticonceptivos orales o tratamiento de sustitucion) tambien inhiben la supresion con dexametasona. Los pacientes con resultado anomalo en la prueba de supresion con dexametasona requieren estudios adicionales, los cuales incluyen recoleccion de orina de 24 h para cuantificar el cortisol libre y la creatinina. Las concentraciones demasiado altas de cortisol libre en orina de 24 h (o indice cortisol libre/creatinina >95 μg de cortisol por gramo de creatinina) ayudan a confirmar el hipercortisolismo.

La ingestion abundante de liquidos produce concentraciones altas falsas de excrecion urinaria de cortisol libre. En el embarazo, se incrementan las concentraciones urinarias de cortisol libre, en tanto que los 17-hidroxicorticoesteroides permanecen normales, al igual que la variabilidad diurna del cortisol serico. La carbamazepina y el fenofibrato generan aumentos falsos de cortisol libre urinario cuando se valora por cromatografia liquida de alto desempeno. Las concentraciones sericas de cortisol medidas a mitad de la noche, >7.5 μg/100 ml, denotan la presencia del sindrome de Cushing y la diferencia de otros cuadros que se acompanan de incremento de cortisol libre en la orina (estados de seudoCushing).

 Las condiciones para practicar la prueba incluyen estar en la misma zona del meridiano tres dias como minimo, ayuno por 3 h, por lo menos, y tener colocado con anterioridad un cateter intravenoso a permanencia para la extraccion de sangre. Ante la incomodidad de obtener una muestra de sangre a la medianoche para medir el cortisol serico, se utilizan los metodos para medir el cortisol en saliva, de finales de la noche. Es posible obtener los kits para tal tecnica de www.acllaboratories.com. Por medio del enzimoinmunoanalisis de adsorcion las concentraciones de cortisol salivales de medianoche normalmente son <0.15 μg/100 ml (4.0 nmol/L). Las concentraciones de dicha hormona que permanentemente rebasan los 0.25 μg/100 ml (7.0 nmol/L) se consideran muy anormales.

La prueba de cortisol en saliva de finales de la noche tiene gran sensibilidad y especificidad para identificar el sindrome de Cushing, pero se han observado algunos resultados falsos positivos y falsos-negativos. Resulta interesante que pueda haber hipercortisolismo sin sindrome de Cushing en varios trastornos: depresion grave, anorexia nerviosa, alcoholismo y resistencia familiar al cortisol (vease mas adelante Diagnostico diferencial). _

 Identificación etiológica del hipercortisolismo

Una vez que se confirma el hipercortisolismo, se mide la ACTH plasmatica. La muestra debe recolectarse de manera apropiada en un tubo de plastico que se coloca en hielo y se procesa pronto en un laboratorio con analisis confiable y sensible. Las concentraciones de ACTH menores de 20 pg/ml indican probable tumor suprarrenal, en tanto que las concentraciones mas altas se alcanzan en casos de tumores productores de ACTH, hipofisarios o ectopicos.

 _ Técnicas de localización

En el sindrome de Cushing dependiente de ACTH, la MRI de la hipofisis pone en evidencia una lesion hipofisaria en cerca de 50% de los casos. A menudo se observa atrofia cerebral prematura. Si la MRI hipofisaria es normal o muestra una irregularidad diminuta que puede ser incidental (menor de 5 mm de diametro), se realiza cateterismo selectivo del seno petroso inferior que drena la hipofisis. Cuando las concentraciones de ACTH en este seno son mayores al doble de las concentraciones en sangre venosa periferica de ACTH, indican enfermedad de Cushing hipofisaria.

La obtencion de la muestra en el seno petroso inferior tambien se lleva a cabo durante la administracion de hormona liberadora de corticotropina, que por lo general incrementa mas de tres veces las concentraciones de ACTH en dicho seno en comparacion con las de esta misma hormona pero periferica, si la fuente de ella es la hipofisis. Cuando las concentraciones de ACTH en el seno petroso inferior no son mayores que las requeridas, se realiza la busqueda de alguna fuente ectopica de ACTH.

La localizacion de dichas fuentes comienza con la CT de torax y abdomen, con atencion especial a pulmones (en busca de carcinoide o carcinomas de celulas pequenas), timo, pancreas y suprarrenales. En pacientes con sindrome de Cushing dependiente de ACTH, no debe asumirse que las masas toracicas son la fuente de esta hormona, ya que son frecuentes las infecciones oportunistas, por lo que es prudente efectuar una biopsia de la tumoracion toracica para confirmar el diagnostico patologico antes de la reseccion. En casi 40% de los pacientes con secrecion ectopica de ACTH, la CT no detecta su origen.

 La gammagrafia con octreotido (OCT) marcado con 111In, un tipo de gammagrafia de receptores de somatostatina, tambien es muy eficaz para encontrar tumores ocultos. Puede usarse primero una gammagrafia de dosis bajas con octreotido marcado con 6 mCi; si los resultados son dudosos, puede hacerse una con octreotido de dosis altas con 12 mCi. La tomografia por emision de positrones con 18FDG casi nunca es util. Algunos tumores ectopicos secretores de ACTH escapan a la deteccion, por lo que es necesaria la suprarrenalectomia bilateral. Debe continuarse la busqueda de la fuente ectopica de ACTH, ya que puede volverse detectable con octreotido o en la exploracion con CT mas adelante. En el sindrome de Cushing no dependiente de ACTH, la CT de las suprarrenales permite encontrar el tumor suprarrenal en la mayor parte de los casos. _

 Diagnóstico diferencial

 Los pacientes alcoholicos pueden tener hipercortisolismo y muchas manifestaciones clinicas de sindrome de Cushing. Hay informes de que el uso regular de hidroxibutirato γ (GHB, oxibato de sodio) induce sindrome de Cushing reversible dependiente de ACTH. Los sujetos deprimidos tambien tienen hipercortisolismo que puede ser casi imposible de distinguir por medio de parametros bioquimicos del sindrome de Cushing, pero sin los signos clinicos de este. En algunos adolescentes, aparecen estrias violaceas en abdomen, espalda y glandulas mamarias; se conocen como “estrias por distension” y no son indicativas del sindrome de Cushing.

 Es posible que este sindrome se diagnostique de manera erronea como anorexia nerviosa (y viceversa) por el desgaste muscular y las concentraciones altas extraordinarias de cortisol libre urinario que se encuentra en la anorexia. Los individuos con obesidad grave tienen a menudo resultados alterados en la prueba de supresion con dexametasona, pero el cortisol libre urinario casi siempre es normal, al igual que la variacion diurna de cortisol serico.

 Los pacientes con resistencia familiar al cortisol muestran hiperandrogenismo, hipertension e hipercortisolismo sin sindrome de Cushing real. En personas con lipodistrofia parcial familiar tipo I, se observan obesidad central y facies en luna llena, junto con extremidades delgadas por atrofia de la grasa subcutanea; sin embargo, sus musculos son fuertes y pueden ser hipertroficos, lo cual distingue este trastorno del sindrome de Cushing. Los sujetos que reciben tratamiento antirretroviral para infeccion por VIH-1 desarrollan con frecuencia lipodistrofia parcial con extremidades delgadas y obesidad central, con un cojinete adiposo dorsocervical (“giba de bufalo”) que se asemeja al sindrome de Cushing.

 _ Complicaciones

El sindrome de Cushing causa morbilidad grave e incluso la muerte si no se trata. Es probable que el paciente sufra cualquiera de las complicaciones de la hipertension o la diabetes. Tienen mayor sensibilidad a infecciones. Las fracturas por compresion de la columna vertebral osteoporotica y la necrosis aseptica de la cabeza femoral pueden ocasionar discapacidad marcada. Tal vez se encuentre nefrolitiasis y psicosis. Despues de la suprarrenalectomia bilateral en la enfermedad de Cushing, un adenoma hipofisario quiza crezca de manera progresiva, lo cual causaria destruccion local (p. ej., dano del campo visual) e hiperpigmentacion, complicacion conocida como sindrome de Nelson.

_ Tratamiento

El mejor tratamiento para la enfermedad de Cushing es la reseccion selectiva transesfenoidal del adenoma hipofisario. Despues de la intervencion quirurgica hipofisaria, el resto de la glandula casi siempre recupera la funcion normal; empero, los corticotrofos hipofisarios permanecen suprimidos y requieren seis a 36 meses para recuperar la funcion normal; mientras tanto, es necesaria la sustitucion con hidrocortisona o prednisona. Los individuos que no alcanzan la remision (o que sufren una recurrencia) deben tratarse con suprarrenalectomia laparoscopica bilateral. Otra opcion para personas con tumores hipofisarios secretores de ACTH es el procedimiento radioquirurgico estereotactico hipofisario (bisturi γ o ciberbisturi), que normaliza las concentraciones urinarias de cortisol libre en 66% de los enfermos antes de 12 meses.

La radioterapia convencional conlleva un indice de curacion de 23%. La intervencion radioquirurgica hipofisaria tambien es util en el tratamiento del sindrome de Nelson, es decir, el crecimiento progresivo de los tumores hipofisarios secretores de ACTH despues de la suprarrenalectomia bilateral. En sujetos que no son elegibles desde el punto de vista quirurgico se puede emprender un lapso de prueba con cetoconazol en dosis aproximadas de 200 mg por via oral cada 6 h; es importante medir de manera seriada las concentraciones de enzimas de higado, en busca de su incremento progresivo.

Las neoplasias suprarrenales que secretan cortisol se extirpan mediante laparoscopia. La suprarrenal contralateral esta suprimida, por lo cual se requiere sustitucion posoperatoria con hidrocortisona hasta que se recupere.

Los carcinomas suprarrenales metastasicos pueden tratarse con mitotano; el cetoconazol o la metirapona suelen ayudar a suprimir el hipercortisolismo en el carcinoma suprarrenal que es imposible de extirpar.

 La tiazolidinediona rosiglitazona disminuye la velocidad de crecimiento de carcinomas suprarrenales in vitro, pero se carece de estudios clinicos. Los tumores ectopicos secretores de ACTH deben localizarse y extirparse, siempre que sea posible; si no lo es, se recomienda la suprarrenalectomia bilateral laparoscopica. El tratamiento medico con cetoconazol o metirapona (o ambos) puede suprimir de manera parcial el hipercortisolismo; no obstante, la metirapona tal vez exacerbe la virilizacion femenina. El octreotido es un analogo de somatostatina que se administra por via parenteral y suprime la secrecion de ACTH en 33% de estos casos. Los pacientes que reciben tratamiento correcto del sindrome de Cushing padecen “sindrome de supresion de cortisol”, aunque se les administre corticoesteroides por insuficiencia suprarrenal. Algunas de sus manifestaciones abarcan hipotension, nausea, fatiga, artralgias, mialgias, prurito y piel descamada. Estos sintomas mejoran si se aumenta la sustitucion de hidrocortisona a 30 mg cada 12 h; luego la dosis se reduce conforme el paciente lo tolera.

_ Pronóstico

Despues de la suprarrenalectomia exitosa, los individuos con sindrome de Cushing consecutivo a un adenoma suprarrenal benigno tienen una supervivencia de 95% a cinco anos y de 90% a 10 anos. Las personas con enfermedad de Cushing por adenoma hipofisario poseen una supervivencia similar si la intervencion quirurgica de la hipofisis tiene exito. Sin embargo, el procedimiento transesfenoidal conlleva un indice de falla de 10 a 20%, a menudo por posicion ectopica del adenoma o invasion del seno cavernoso. Los individuos que alcanzan la remision completa despues de la operacion transesfenoidal tienen una probabilidad de 15 a 20% de recurrencia en los 10 anos siguientes.

 Los sujetos con intervencion quirurgica hipofisaria fallida requieren algunas veces radioterapia hipofisaria, la cual supone su propia morbilidad.

 A veces, la suprarrenalectomia bilateral se complica a causa de infeccion; tal vez se presente recurrencia del hipercortisolismo por crecimiento de un remanente suprarrenal por concentraciones altas de ACTH. El pronostico en sujetos con tumores ectopicos productores de ACTH depende de la agresividad y la etapa del tumor especifico. Las personas con ACTH de origen desconocido tienen una supervivencia de 65 y 55% a cinco y 10 anos, respectivamente. Los enfermos con carcinoma suprarrenal presentan una supervivencia media de siete meses.